(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮 | 1453848-26-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: (S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
• 中文别名: ERK抑制剂；GDC-994
• 英文名称: GDC-0994
• 英文别名: ravoxertinib；(S)-1-(1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one；Ravoxertinib；1-[(1S)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one
• CAS: 1453848-26-4
• 化学式: C₂₁H₁₈ClFN₆O₂
• 分子量: 440.864
• InChiKey: RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N

物化性质

• 沸点：
  734.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥44.1 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥19.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  96.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Ravoxertinib（GDC-0994）是一种有效且可口服的选择性ERK1/2抑制剂，其IC50值分别为1.1 nM和0.3 nM。该药物的临床试验阶段为Phase 1。

靶点

Target	Value
ERK2 (Cell-free assay)	0.3 nM
ERK1 (Cell-free assay)	1.1 nM

体外研究

GDC-0994能有效抑制肿瘤细胞中的磷酸-p90RSK。

体内研究

在体内的癌症模型中，Ravoxertinib（口服）表现出显著的多重单剂量活性，包括KRAS突变型和BRAF突变型的人异种移植肿瘤的小鼠。体内实验显示，该药物通过抑制ERK磷酸化及阻断ERK介导的信号传导途径，随后阻止了依赖ERK的肿瘤细胞增殖和存活。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮 、 苯磺酸 以 丁酮 为溶剂， 反应 22.0h， 以3.5 kg的产率得到(S)-1-(1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one benzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  实用的ERK抑制剂GDC-0994的合成

  摘要：

  本文报道了以多千克规模生产ERK抑制剂GDC-0994的合成路线的工艺开发。通过7个步骤将API制备为相应的苯磺酸盐，总产率为41％。合成路线具有生物催化不对称酮还原，区域选择性吡啶酮S N 2反应和安全且可扩展的钨酸盐催化的硫化物氧化的特征。最终的过程包括望远镜式的S N Ar /去甲硅烷基化/苯磺酸盐的形成过程。最后，API结晶的发展允许清除与过程相关的杂质，获得> 99.5 A％的HPLC和> 99％ee的目标分子。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.7b00006
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl)-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
  参考文献：
  名称：

  实用的ERK抑制剂GDC-0994的合成

  摘要：

  本文报道了以多千克规模生产ERK抑制剂GDC-0994的合成路线的工艺开发。通过7个步骤将API制备为相应的苯磺酸盐，总产率为41％。合成路线具有生物催化不对称酮还原，区域选择性吡啶酮S N 2反应和安全且可扩展的钨酸盐催化的硫化物氧化的特征。最终的过程包括望远镜式的S N Ar /去甲硅烷基化/苯磺酸盐的形成过程。最后，API结晶的发展允许清除与过程相关的杂质，获得> 99.5 A％的HPLC和> 99％ee的目标分子。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.7b00006

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES HÉTÉROCYCLIQUES POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197055A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides heterocyclic compounds that bind to E3 Ubiquitin Ligase (typically through cereblon) ("Degrons"), which can be used as is or linked to a Targeting Ligand for a selected Target Protein for therapeutic purposes and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了结合到E3泛素连接酶（通常通过cereblon）的杂环化合物（“Degrons”），可以直接使用，也可以与靶向配体连接到选择的靶蛋白上，用于治疗目的，以及它们的使用方法、组合物以及制备方法。
• [EN] TARGETED PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020132561A1

  公开（公告）日：2020-06-25

  This invention provides pharmaceutical protein degraders and E3 ubiquitin ligase binders for therapeutic applications as described further herein.

  这项发明提供了用于治疗应用的药用蛋白质降解剂和E3泛素连接酶结合物。
• [EN] N/O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONS ET DÉGRONIMÈRES À LIAISON N/O POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018237026A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  This invention provides Degronimers that have E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons) that can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation. The invention also provides Degrons that can be used to treat disorders mediated by cereblon or an Ikaros family protein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了具有E3泛素连接酶靶向基团（Degrons）的Degronimers，这些Degrons可以与已选择进行体内降解的蛋白质的靶向配体相连接，以及它们的使用方法和组合物，以及它们的制备方法。该发明还提供了可用于治疗由cereblon或Ikaros家族蛋白介导的疾病的Degrons，以及其使用方法和组合物，以及其制备方法。