瑞沙托维 | 243984-11-4

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 瑞沙托维
• 英文名称: ethyl (6R)-6-[N-(2-chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl] cyclohex-1-ene-1-carboxylate
• 英文别名: ethyl (6R)-6-[N-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)sulfamoyl]cyclohex-1-ene-1-carboxylate；ethyl (6R)-6-[N-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexene-1-carboxylate；ethyl (6R)-6-[N-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohex-1-ene-1-carboxylate；ethyl (6R)-6-[(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohexene-1-carboxylate；ethyl 6-(N-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl)cyclohex-1-ene-1-carboxylate；resatorvid
• CAS: 243984-11-4
• 化学式: C₁₅H₁₇ClFNO₄S
• 分子量: 361.822
• InChiKey: LEEIJTHMHDMWLJ-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 熔点：
  68-69℃
• 沸点：
  462.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39
• 溶解度：
  不溶于水；乙醇中≥100.6 mg/mL； DMSO 中≥18.09 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  80.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Resatorvid (TAK-242, CLI-095) 是一种小分子 TLR4 信号通路抑制剂，在巨噬细胞中，能够阻滞由 LPS 引起的 NO、TNF-α 和 IL-6 的生成，对应的 IC50 值分别为 1.8 nM、1.9 nM 和 1.3 nM。它还可下调 TLR4 下游信号分子 MyD88 和 TRIF 的表达，并抑制自噬。

靶点

Target	Value
TLR4	-
IL-6 (Cell-free assay)	1.3 nM
NO (Cell-free assay)	1.8 nM
TNF-α (Cell-free assay)	1.9 nM

体外研究

TAK-242通过直接与 TLR4 胞内区域的 Cys747 残基结合，抑制其信号通路。它还能破坏 TLR4与其衔接分子 TIRAP 和 TRAM 的相互作用。

体内研究

在小鼠中，剂量为 3 mg/kg 的 TAK-242 可有效对抗急性脑缺血/再灌注损伤。局部给药可阻止紫外线引起的 AP-1 激活，在紫外线诱导的皮肤癌模型中，局部施用 Resatorvid 可有效地发挥其抗光化学作用，显著抑制肿瘤区域及其多样性。从给药小鼠分离出的肿瘤组织中，紫外线相关的信号通路活性减少，而凋亡信号通路活性增加（相对于对照组）。此外，在小鼠中，TAK-242 显著减少了脑缺血后造成的神经元损伤。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞沙托维 、 1-(phenylsulfonyl)-7-azido-2-heptyl chloroformate 在 三甲胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  DRUG-ELUTING LIVE TISSUE FOR TRANSPLANTATION

  摘要：

  可行组织表面的离体修饰方法会导致稳定的组织修饰和/或控制释放活性化合物，预计可为移植后的移植组织提供有效保护。

  公开号：

  US20180177918A1
• 作为产物：
  描述：

  (6RS)-6-[N-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohex-1-ene-1-carboxylic acid 在 lipase PS-D 、 硫酸 、 四丁基碘化铵 、 caesium carbonate 作用下， 以 水 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 瑞沙托维
  参考文献：
  名称：

  光学活性环己烯衍生物作为一种新型防腐剂：乙基（6R）-6- [N-（N-（2-氯-4-氟苯基）氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸（TAK-242）的有效合成。

  摘要：

  建立了两种新的合成方法，可有效合成光学活性的环己烯防腐剂，乙基（6R）-6- [N-（N-（2-氯-4-氟苯基）氨磺酰基]环己-1-烯-1-羧酸[[R ）-1：TAK-242）]。第一种方法涉及通过将羧酸3与（S）-1-（4-硝基苯基）乙醇[（S）-5）酯化获得的非对映混合物（6RS，1'R）-7从甲醇中重结晶为得到具有99％de的所需异构体（6R，1'R）-7，产率为32％。随后的催化氢解和酯化得到具有> 99％ee的（R）-1。第二种方法是使用脂酶PS-D对乙酰氧基甲酯9a（通过3与溴乙酸甲酯的烷基化反应）进行对映选择性水解，从而得到对映体对映异构体（R）-9a，具有优异的对映选择性（> 99％ee）和高收率（48％） ）。然后通过在浓硫酸存在下与乙醇进行酯交换而获得所需的（R）-1，而不会损失ee。其中，使用脂肪酶PS-D进行酶促动力学拆分的方法是（R）-1的更有效和实用的制备方法。

  DOI：

  10.1248/cpb.54.58

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED CYCLOHEXENES<br/>[FR] CYCLOHEXÈNES SUBSTITUÉS
  申请人：AUSPEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2009015028A1

  公开（公告）日：2009-01-29

  Disclosed herein are deuterated derivatives of TAK-242 of Formula (I) which are modulators of TLR4 signalling pathway, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof. Formula (I)

  本公开涉及TAK-242的二氘代衍生物，其化学式为（I），这些衍生物是TLR4信号通路的调节剂，以及其药物组合物和使用方法。化学式（I）
• Convenient synthesis of antisepsis agent TAK-242 by novel optical resolution through diastereomeric N-acylated sulfonamide derivative
  作者：Atsuko Nishiguchi、Tomomi Ikemoto、Kiminori Tomimatsu

  DOI：10.1016/j.tet.2007.02.127

  日期：2007.5

  A convenient synthesis method of antisepsis agent TAK-242 ((R)-1) through diastereomeric resolution was developed. By condensation of racemate rac-1 with chiral acid (S)-O-acetylmanderic acid (6a), the desired diastereomer 5a was isolated with 98% de in 39% yield by simple crystallization. Deacylation of 5a with aq NaOH followed by recrystallization provided (R)-1 with 99% ee in 20% yield from rac-1

  通过非对映异构体拆分，开发了一种简便的防腐剂TAK-242（（R）-1）的合成方法。通过使外消旋体rac - 1与手性酸（S）-O-乙酰基扁桃酸（6a）缩合，通过简单的结晶以39％的收率分离出所需的非对映异构体5a，收率为98％。用NaOH水溶液对5a进行脱酰，然后重结晶，得到具有99％ee的（R）-1，从rac - 1产率为20％。
• Ex-vivo generation of drug-eluting islets improves transplant outcomes by inhibiting TLR4-Mediated NFkB upregulation
  作者：Charles A. Chang、Babatope Akinbobuyi、Jeremy M. Quintana、Gumpei Yoshimatsu、Bashoo Naziruddin、Robert R. Kane

  DOI：10.1016/j.biomaterials.2017.12.020

  日期：2018.3

  anti-inflammatory drugs is routinely employed in organ transplantation to minimize graft rejection and improve graft survival. Localized drug delivery has the potential to improve transplant outcomes by providing sustained exposure to efficacious drug concentrations while avoiding systemic immunosuppression and off-target effects. Here, we describe the synthesis of a novel prodrug and its direct covalent

  免疫抑制和抗炎药的全身给药常规用于器官移植，以最大程度地减少移植物排斥并提高移植物存活率。通过持续暴露于有效药物浓度，同时避免系统性免疫抑制和脱靶效应，局部药物递送具有改善移植结果的潜力。在这里，我们描述了新型前药的合成及其通过可裂解的接头与胰岛的直接共价结合。移植后，接头水解导致释放一种有效的TLR4抗炎拮抗剂，该拮抗剂位于植入位点。这种共价胰岛修饰显着减少了在鼠移植模型中达到正常血糖所需的时间和胰岛的最小有效剂量。在链脲佐菌素诱导的糖尿病C57BL / 6小鼠中，约100个修饰的胰岛的同基因移植物在4周的监测期结束时达到了100％的治愈率，而未治疗的对照胰岛的治愈率为0％。总体而言，这种直接的前药与胰岛的结合具有良好的耐受性，并保留了其功能，同时提供了明显优越的移植效果。递送持续和局部剂量的小分子治疗药物的药物洗脱组织的发展代表了增强移植成功的新途径。这种直接的前药与胰岛的结合具有良好
• SUBSTITUTED CYCLOHEXENES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090022706A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  Disclosed herein are substituted cyclohexene TLR4 signaling pathway modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文披露了化学式I的取代环己烯TLR4信号通路调节剂，其制备方法，制药组合物以及使用方法。
• Severe sepsis preventive therapeutic agent
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP2366389A1

  公开（公告）日：2011-09-21

  The present invention provides an agent for the prophylaxis or treatment of severe sepsis, which contains a compound represented by the formula (I): or, the formula (II): , or a salt thereof or a prodrug thereof, a TLR signal inhibitor containing a non-peptide compound and an agent for the prophylaxis or treatment of organ dysfunction and the like, which contains a TLR signal inhibitory substance.

  本发明提供了一种用于预防或治疗严重败血症的制剂，它含有由式（I）代表的化合物： 或式（II）所代表的化合物： 或其盐或其原药，一种含有非肽化合物的TLR信号抑制剂，以及一种用于预防或治疗器官功能障碍等的制剂，其中含有一种TLR信号抑制物质。