瑞法替尼 | 923032-37-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 瑞法替尼
• 英文名称: Refametinib
• 英文别名: RDEA119；Bay 86-9766；(S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide；N-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide
• CAS: 923032-37-5
• 化学式: C₁₉H₂₀F₃IN₂O₅S
• 分子量: 572.344
• InChiKey: RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N

物化性质

• 沸点：
  566.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.82±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥151.8 mg/mL；乙醇中≥90.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

RDEA119 是一种有效的非ATP竞争性、高选择性的MEK1和MEK2抑制剂，其IC50值分别为19 nM 和47 nM。

靶点

• Target
  • MEK1 (Cell-free assay): 19 nM
  • MEK2 (Cell-free assay): 47 nM

体外研究

RDEA119 选择性结合到MEK1/2酶的变构“袋”中，高效抑制一些肿瘤细胞增殖，包括A375、SK-MEI-28、Colo205、HT-29和BxPC3。RDEA119还抑制含获得性功能V600E BRAF突变的人肿瘤细胞系的贴壁生长，其GI50值为67至89 nM。在贴壁非依赖性条件下，所有细胞系的GI50值相似（40-84 nM）。RDEA119具有组织选择性，降低潜在的中枢神经系统相关的副作用。研究发现，RDEA119有效抑制含BRAF突变的4种细胞系增殖，而对其他四种含野生型BRAF的细胞几乎没有或很低的抑制效果（IC50值为0.034-0.217 μM vs. 1.413-34.120 μM）。

体内研究

• 人类黑色素瘤A375肿瘤模型：按50 mg/kg剂量口服处理，每天一次，持续14天后，肿瘤生长抑制率为68%。
• 人类结肠癌Colo205肿瘤模型：按25 mg/kg剂量口服处理，每天一次，持续14天后，TGI为123%（当肿瘤缩小到低于其起始体积时，TGI > 100%）。
• HT-29和A431肿瘤：按25 mg/kg剂量每天处理，持续14天后，TGI分别为56%和67%。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  butyl 1-[(2R)-oxiran-2-ylmethyl]cyclopropanesulfonate 在 吡啶 、 环丁砜 、 盐酸 、 三氟化硼乙醚 、 sodium methylate 、 三溴氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 水 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 瑞法替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] CHIRAL SYNTHESIS OF N-{3,4-DIFLUORO-2-[(2-FLUORO-4-IODOPHENYL)AMINO]-6-METHOXYPHENYL}-1-[2,3-DIHYDROXY-PROPYL]CYCLOPROPANESULFONAMIDES
  [FR] SYNTHÈSE CHIRALE DE N-{3,4-DIFLUORO-2-[(2-FLUORO-4-IODOPHÉNYL)AMINO]-6-MÉTHOXYPHÉNYL}-1-[2,3-DIHYDROXY-PROPYL]CYCLOPROPANESULFONAMIDES

  摘要：

  该发明涉及一种新的对(S)-和(R)-对映体进行选择性的制备方法，该方法是制备N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-5-甲氧基苯基}-1-[2,3-二羟基-丙基]环丙烷磺酰胺的(S)-和(R)-对映体，以及新的中间化合物，以及利用这些新的中间化合物制备N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[2,3-二羟基-丙基]环丙烷磺酰胺的(S)-和(R)-对映体。

  公开号：

  WO2012163799A1

文献信息

• Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
  申请人：Costales Abran Q.

  公开号：US20110052578A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  The present invention provides compounds of Formula I or II: wherein R 1 , R 1b , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined herein. The compounds of Formula (I) or (II) and pharmaceutical compositions thereof are useful for the treatment of B-Raf-associated diseases.

  本发明提供了式I或II的化合物： 其中R1、R1b、R2、R3、R4、R5、R6和R7在此处定义。式(I)或(II)的化合物及其药物组合物对于治疗B-Raf相关疾病是有用的。
• [EN] PREPARATION OF (R)- AND (S)-N-(3, 4-DIFLUORO-2-(2-FLUORO-4-IODOPHENYLAMINO)--6-METHOXYPHENYL) -1- (2, 3-DIHYDROXYPROPYL)CYCLOPROPANE-1-SULFONAMIDE AND PROTECTED DERIVATIVES THEREOF<br/>[FR] PRÉPARATION DE (R)- ET (S)-N-(3,4-DIFLUORO-2-(2-FLUORO—4-IODOPHÉNYLAMINO)-6-MÉTHOXYPHÉNYL)-1- (2,3-DIHYDROXYPROPYL)CYCLOPROPANE-1-SULFONAMIDE ET DE LEURS DÉRIVÉS PROTÉGÉS
  申请人：ARDEA BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2011009541A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  The present invention relates to the preparation of (R)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and (S)-N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide. (I)

  该发明涉及(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的制备。(I)
• DERIVATIVES OF N-(ARYLAMINO) SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF MEK
  申请人：Maderna Andreas

  公开号：US20080058340A1

  公开（公告）日：2008-03-06

  This invention concerns N-(2-arylamino) aryl sulfonamides, which are inhibitors of MEK and are useful in treatment of cancer and other hyperproliferative diseases.

  这项发明涉及N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺，它们是MEK的抑制剂，可用于治疗癌症和其他过度增殖性疾病。
• POLYMORPHIC FORM OF N-(S)-(3,4-DIFLUORO-2-(2-FLUORO-4-IODOPHENYLAMINO)-6-METHOXYPHENYL)-1-(2,3-DIHYDROXYPROPYL) CYCLOPROPANE-1-SULFONAMIDE AND USES THEREOF
  申请人：DIMOCK Stuart

  公开号：US20090227681A1

  公开（公告）日：2009-09-10

  Disclosed herein, in certain embodiments, is a crystalline polymorph form A of N—(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide. Further disclosed herein, in certain embodiments, are pharmaceutical compositions comprising the crystalline polymorph form A of N—(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide.

  本文披露了N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的晶体多形A的某些实施方式。此外，本文还披露了包含N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的晶体多形A的制药组合物的某些实施方式。
• DERIVATIVES OF N-(ARYLAMINO) SULFONAMIDES INCLUDING POLYMORPHS AS INHIBITORS OF MEK AS WELL AS COMPOSITIONS, METHODS OF USE AND METHODS FOR PREPARING THE SAME
  申请人：Vernier Jean-Michel

  公开号：US20110060049A1

  公开（公告）日：2011-03-10

  This invention concerns N-(2-arylamino) aryl sulfonamide compounds which are inhibitors of MEK including crystalline polymorphic forms which exhibit a specific powder x-ray diffraction profile and/or a specific differential scanning calorimetry profile. This invention also concerns pharmaceutical compositions comprising the compounds described herein and methods of use of the compounds and compositions described herein, including the use in the treatment and/or prevention of cancer, hyperproliferative diseases and inflammatory conditions. The invention also concerns methods of making the compounds and compositions described herein.

  本发明涉及N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺化合物，其是MEK抑制剂，包括具有特定粉末X射线衍射谱和/或特定差示扫描量热谱的晶体多态形式。本发明还涉及包含所述化合物的制药组合物及所述化合物和组合物的使用方法，包括在治疗和/或预防癌症、高增殖性疾病和炎症疾病中的使用。本发明还涉及制备所述化合物和组合物的方法。