玻玛西尼 | 1231929-97-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 玻玛西尼
• 中文别名: N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺；阿贝西利
• 英文名称: abemaciclib
• 英文别名: bemaciclib；LY2835219；[5-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-[5-fluoro-4-(7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl]amine；verzenio；N-(5-((4-ethyl-1-piperazinyl)methyl)-2-pyridinyl)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl)-2-pyrimidinamine；N-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-amine；(N-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine)；abemacicilib；N-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine
• CAS: 1231929-97-7
• 化学式: C₂₇H₃₂F₂N₈
• 分子量: 506.601
• InChiKey: UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  689.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥4.83 mg/mL，温和加热并超声；温和加热时，乙醇中≥6.34 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  75
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

阿贝西利布主要通过CYP3A4介导的肝脏代谢。形成的主要代谢物是N-脱乙基阿贝西利布（M2），同时还形成了其他代谢物，包括羟基阿贝西利布（M20）、羟基-N-脱乙基阿贝西利布（M18）和一个氧化代谢物（M1）。M2、M18和M20的效力与阿贝西利布相当，它们在血浆中的总循环分析物AUC分别占25%、13%和26% [FDA标签]。

Abemaciclib mainly undergoes hepatic metabolism mediated by CYP3A4. The major metabolite formed is N-desethylabemaciclib (M2), while other metabolites hydroxyabemaciclib (M20), hydroxy-N-desethylabemaciclib (M18), and an oxidative metabolite (M1) are also formed. M2, M18, and M20 are equipotent to abemaciclib and their AUCs accounted for 25%, 13%, and 26% of the total circulating analytes in plasma, respectively [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，不良事件很常见，导致多达一半的患者减少剂量，9%的患者停止治疗。在预注册的临床试验中，接受阿贝西利布治疗的受试者中有31%至41%出现ALT升高，其中3%至5%的受试者升高超过正常上限的5倍。在一项研究中，几位受试者出现了明显的黄疸和肝脏损伤，其中一位受试者死于肝衰竭，但这些结果被认为与阿贝西利布治疗无关。因此，在上市前的研究中没有出现可以归因于阿贝西利布治疗的明显肝脏损伤的病例。自从阿贝西利布获得批准并更广泛使用以来，没有公开发表的关于其肝毒性的报告。尽管如此，治疗期间血清酶升高的高发生率以及阿贝西利布与利布西利布和帕博西利布的相似性，使得它应该被怀疑是引起临床上显著肝脏损伤的罕见实例的诱因。

In the large clinical trials, adverse events were common and led to dose reductions in up to one-half of patients and discontinuation in 9%. In preregistration clinical trials, ALT elevations occurred in 31% to 41% of abemaciclib treated subjects which were above 5 times the ULN in 3% to 5%. In one study, several recipients developed clinically apparent liver injury with jaundice and one recipient died of hepatic failure, but these outcomes were considered to be unrelated to abemaciclib therapy. Thus, there were no cases of clinically apparent liver injury that could be attributed to abemaciclib therapy during prelicensure studies. Since the approval and more widescale use of abemaciclib, there have been no published reports of its hepatotoxicity. Nevertheless, the high rate of serum enzyme elevations during therapy and the similarity of abemaciclib to ribociclib and palbociclib makes it an agent that should be suspected of causing rare instances of clinically significant liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

根据细菌反向突变（Ames）试验，abemaciclib及其活性代谢物M2和M20未表现出致突变性质。Abemaciclib在体外大鼠骨髓微核试验中不具有断裂作用。重复剂量毒性研究被用来评估abemaciclib在大鼠中剂量≥10 mg/kg/天和狗中剂量≥0.3 mg/kg/天对睾丸、附睾、前列腺和精囊的影响，这些剂量超过了人类推荐的治疗剂量。研究发现的包括器官重量减轻、管内细胞碎片、少精子症、管腔扩张、萎缩以及变性或坏死[FDA标签]。

According to the bacterial reverse mutation (Ames) assay, abemaciclib and its active metbolites M2 and M20 did not display mutagenic properties. Abemaciclib was not clastogenic *in vitro* rat bone marrow micronucleus assay. Repeat-dose toxicity studies were performed to assess the effects of abemaciclib in testis, epididymis, prostate, and seminal vesicle at doses ≥10 mg/kg/day in rats and ≥0.3 mg/kg/day in dogs which exceed the recommeded therapeutic doses in humans. The findings included decreased organ weights, intratubular cellular debris, hypospermia, tubular distillation, atrophy and degeneration or necrosis [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

根据使用动物脑组织的体外模型，abemaciclib的蛋白结合率大约为95-98% [A27284]。尽管abemaciclib在体外实验中以浓度依赖性方式显示出与血清白蛋白、α-1-酸性糖蛋白和其他人血浆蛋白的结合，但其主要代谢物也被显示会与血浆蛋白结合。M2、M18和M20的大约结合分数分别为93.4%、96.8%和97.8% [FDA标签]。

According to in vitro models using animal brain tissues, the protein binding of abemaciclib is approximately 95-98% [A27284]. While abemaciclib demonstrated *in vitro* binding to serum albumin, alpha-1-acid glycoprotein and other human plasma proteins in a concentration-depedent manner, its major metabolites are also shown to bind to plasms proteins as well. The approximate bound fractions of M2, M18 and M20 are 93.4%, 96.8% and 97.8%, respectively [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

药物在血浆中的浓度以剂量成正比的方式增加。在单次口服200毫克阿贝西利布后，平均峰浓度（Cmax）为158 ng/mL，在6小时后达到。阿贝西利布口服给药后，中位达到最高血浆浓度（Tmax）的时间范围为4-6小时，给药剂量范围为50-275毫克[A27282]，但可能延长至24小时[FDA标签]。药物的绝对生物利用度报告为45%[FDA标签]。

The plasma concentration of the drug increases in a dose-proportional manner. Following a single oral dose administration of 200 mg abemaciclib, the mean peak plasma concentration (Cmax) of 158 ng/mL is reached after 6 hours. The median time to reach maximum plasma concentration (Tmax) ranges from 4-6 hours following an oral administration of abemaciclib over a range of 50–275 mg [A27282], but may range up to 24 hours [FDA Label]. The absolute bioavailability of the drug is reported to be 45% [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在口服150毫克放射性标记的阿贝西利布单剂量后，大约81%的总剂量在粪便中回收，而3%的剂量在尿液中检测到。大部分药物以代谢物的形式排出 [FDA 标签]。

Following a single oral dose of 150mg radiolabeled abemaciclib, approximately 81% of the total dose was recovered in feces while 3% of the dose was detected in urine. The majority of the drug is exceted as metabolites [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

几何平均系统分布容积大约为690.3升（变异系数49%）[美国食品药品监督管理局标签]。

The geometric mean systemic volume of distribution is approximately 690.3 L (49% CV) [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

患者体内阿贝麦昔布的几何平均肝脏清除率（CL）为26.0 L/h（变异系数51%）[美国食品药品监督管理局标签]。

The geometric mean hepatic clearance (CL) of abemaciclib in patients was 26.0 L/h (51% CV) [FDA Label].

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  存放在室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

阿贝西利简介

阿贝西利是一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）抑制剂。在雌激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌细胞中，CDK4和CDK6会促进成视网膜细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，并推动细胞周期前进及细胞增生。阿贝西利能够抑制Rb的磷酸化并阻断细胞从G1期进入S期，从而导致细胞衰老和凋亡。

乳腺癌新药

2020年12月29日，礼来制药宣布其抗肿瘤新药唯择®（阿贝西利片）获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准。该药物可用于HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌：

1. 与芳香化酶抑制剂联合用于绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
2. 与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

阿贝西利成为继哌柏西利之后国内上市的第二款CDK4/6抑制剂。其获批是基于关键III期临床研究MONARCH plus的结果，该研究在以中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者为主的随机、双盲设计中展开。

研究结果

队列A： 306名患者接受阿贝西利或安慰剂联合芳香化酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）作为初始内分泌治疗，结果显示与安慰剂相比，阿贝西利联合组的无进展生存期显著延长，中位PFS尚未达到，非甾体类芳香化酶抑制剂单药组为14.73个月（HR 0.499, P=0.001）。

队列B： 157名内分泌治疗后进展的患者接受阿贝西利或安慰剂联合氟维司群治疗，结果显示阿贝西利联合组的中位PFS较单药氟维司群显著延长（11.47 vs 5.59个月, HR 0.376, P<0.001）。

应用意义

作为口服CDK4/6抑制剂，阿贝西利是该类药物中唯一获批单药用于内分泌治疗和既往化疗治疗进展后的转移阶段患者的药物。此外，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者的标准治疗方案。

阿贝西利的获批为国内乳腺癌患者带来了更多的治疗选择，并提供了新的治疗可能。

适应症

阿贝西利与氟维司琼联用，用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。Verzenio单独使用，则适用于接受过内分泌疗法与化疗但癌症出现转移的同一患者群体。

生物活性

阿贝西利（LY2835219）是对CDK4/6有选择性的细胞周期抑制剂，在无细胞试验中的IC50值分别为2 nM和10 nM。

Target	Value
CDK4 (Cell-free)	2 nM
CDK6 (Cell-free)	10 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲烷磺酸 、 玻玛西尼 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 LY2835219甲磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMBINATION THERAPY FOR CANCER
  [FR] POLYTHÉRAPIE CONTRE LE CANCER

  摘要：

  本发明提供了用于治疗和治疗非小细胞肺癌的药物制剂的制备以及治疗方法，包括：[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐，与抗VEGFR2抗体结合，最好是拉姆西单抗。

  公开号：

  WO2015130540A1
• 作为产物：
  描述：

  1-(6-溴吡啶-3-基甲基)-4-乙基哌嗪 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 氨 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 玻玛西尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMBINATION THERAPY FOR CANCER
  [FR] POLYTHÉRAPIE CONTRE LE CANCER

  摘要：

  本发明提供了用于治疗和治疗非小细胞肺癌的药物制剂的制备以及治疗方法，包括：[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐，与抗VEGFR2抗体结合，最好是拉姆西单抗。

  公开号：

  WO2015130540A1

文献信息

• PREPARATION METHOD FOR BEMACICLB
  申请人：SUZHOU MIRACPHARMA TECHNOLOGY CO., LTD.

  公开号：US20170305884A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  Disclosed are an intermediate of bemaciclib or abemaciclib and a preparation method therefor. The preparation method comprises condensation, amidine reaction, cyclization and other unit reactions. Serving the intermediate of bemaciclib as a raw material, bemaciclib is obtained through the guanidination reaction and the cyclization reaction. According to the preparation method, the raw material is easily available, the procedure is simple, and the preparation method is economical, environmentally friendly and suitable for industrial production.

  揭示了贝马西利布或阿贝马西利布的中间体及其制备方法。该制备方法包括缩合、酰胺反应、环化和其他单元反应。以贝马西利布的中间体作为原料，通过胍基化反应和环化反应得到贝马西利布。根据该制备方法，原料易得，程序简单，制备方法经济、环保且适合工业生产。
• 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备 方法
  申请人：新发药业有限公司

  公开号：CN110218189B

  公开（公告）日：2020-10-30

  本发明涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法。本发明的阿贝西利中间体为1‑异丙基‑2‑甲基‑4‑氟‑6‑(3‑二甲氨基‑2‑氟)丙烯酰基‑1H‑苯并咪唑(Ⅴ)，还提供阿贝西利中间体的制备方法。所述阿贝西利中间体和5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基‑2‑吡啶基胍经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)。本发明的方法所用原料廉价易得，原料及中间产物稳定性好，反应条件温和，反应选择性高，反应过程中原子经济性高，产品纯度和收率高，成本低，三废少，绿色环保，有利于阿贝西利的工业化生产。
• [EN] CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITING COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASE DÉPENDANT DE LA CYCLINE POUR LE TRAITEMENT D'AFFECTIONS MÉDICALES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021236650A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  This invention is in the area of cell cycle inhibiting compounds for the treatment of disorders involving abnormal cellular proliferation, and include selective CDK2 inhibitors for medical therapy and their pharmaceutically acceptable salts and compositions.

  这项发明涉及细胞周期抑制化合物领域，用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病，包括用于医学治疗的选择性CDK2抑制剂及其药用盐和组合物。
• ERK INHIBITORS
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US20160176896A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention provides thieno[2,3-c]pyrrol-4-one compounds that inhibit activity of extracellular-signal-regulated kinase (ERK) and may be useful in the treatment of cancer.

  本发明提供了抑制细胞外信号调节激酶（ERK）活性的噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮化合物，并可能在癌症治疗中有用。
• Sustainable synthesis of potential antitumor new derivatives of Abemaciclib and Fedratinib via C-N cross coupling reactions using Pd/Cu-free Co-catalyst
  作者：Zahra Khorsandi、Fariba Keshavarzipour、Rajender S. Varma、Abdol R. Hajipour、Hojjat Sadeghi-Aliabadi

  DOI：10.1016/j.mcat.2021.112011

  日期：2022.1

  constituent of the exoskeletons of crustaceans, was used to generate the cobalt-based magnetic silica nanocomposite for the performance of the C-N cross-coupling reaction as the main step of the synthesis of Abemaciclib and Fedratinibs. Several derivatives of these recently FDA-approved anti-cancer drugs were synthesized for the first time by using Pd/Cu-free co-catalyzed under both, the conventional

  在本文中，壳聚糖作为一种廉价、丰富且可生物降解的生物材料，由甲壳类动物外骨骼的关键成分制成，用于制备钴基磁性二氧化硅纳米复合材料，以发挥 CN 交叉偶联反应的主要性能。 Abemaciclib 和 Fedratinib 的合成步骤。通过在常规加热和微波 (MW) 辐射条件下使用无 Pd/Cu 共催化，首次合成了这些最近获得 FDA 批准的抗癌药物的几种衍生物。通过分子对接研究研究了合成化合物的潜在抗癌活性。