N-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1-methyl-N-(((1R,5S,6r)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl)-1H-imidazole-4-carboxamide | 1173239-39-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1-methyl-N-(((1R,5S,6r)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl)-1H-imidazole-4-carboxamide
• 英文别名: 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (3-chloro-4-fluoro-benzyl)-(3-methyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylmethyl)-amide；PF-03463275；PF-3463275
• CAS: 1173239-39-8；1330003-82-1
• 化学式: C₁₉H₂₂ClFN₄O
• 分子量: 376.861
• InChiKey: KYLOBHXXQOZRKK-FICVDOATSA-N

物化性质

• 熔点：
  125 °C
• 沸点：
  575.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：33.33 mg/mL（88.44 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.66
• 重原子数：
  26.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  41.37
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  4.0

制备方法与用途

生物活性

PF-03463275 是一种中枢神经系统渗透性、具有口服活性、选择性且竞争性的甘氨酸转运蛋白-1 (GlyT1) 可逆抑制剂，其 Ki 值为 11.6 nM。PF-03463275 或可用于精神分裂症的研究。

体内研究

在动物模型中（雄性Sprague-Dawley大鼠），通过腹腔注射（s.c.）给予 PF-03463275 (1-10 mg/kg) 后，能减弱振荡电位（OPs）。具体结果如下：

动物模型	雄性Sprague-Dawley大鼠
剂量	1, 3 和 10 mg/kg
给药途径	腹腔注射
结果	在暗适应的大鼠中，剂量依赖性地降低振荡电位（OPs）的幅度。

以上实验表明 PF-03463275 对神经系统具有显著作用。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-环丙烷-1,2,3-三羧酸三乙酯 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 聚合甲醛 、 草酰氯 、 硫酸 、 乙酸酐 、 1-羟基苯并三唑 、 二甲基亚砜 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 1,2-二氯乙烷 、 丙酮 为溶剂， -78.0~60.0 ℃ 、446.08 kPa 条件下， 反应 28.0h， 生成 N-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1-methyl-N-(((1R,5S,6r)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl)-1H-imidazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  千克尺度上铱催化的氧化还原-中性醇-胺偶联剂在合成GlyT1抑制剂中的应用

  摘要：

  有效和环境友好的脂肪族胺合成的最新进展是醇和胺的过渡金属催化的氧化还原-中性偶联，通常称为“借用氢”反应。在这项工作中，我们描述了该技术在合成PF-03463275（一种用于治疗精神分裂症的GlyT1抑制剂）的合成中的首次千克规模应用。使用（Cp * IrCl 2）2该反应已经过优化，以实现催化剂负载量低于0.05 mol％铱（S / C≥2000），同时保持合理的反应时间（<24 h）。水和叔胺对于高催化活性是必不可少的，与现有文献方法相比，可显着提高反应速度。还描述了除去铱的方法。

  DOI：

  10.1021/op200174k

文献信息

• The discovery of a structurally novel class of inhibitors of the type 1 glycine transporter
  作者：John A. Lowe、Xinjun Hou、Christopher Schmidt、F. David Tingley、Stan McHardy、Monica Kalman、Shari DeNinno、Mark Sanner、Karen Ward、Lorraine Lebel、Don Tunucci、James Valentine

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.04.035

  日期：2009.6

  The type 1 glycine transporter plays an important in regulating homeostatic glycine levels in the brain that are relevant to the activation of the NMDA receptor by the excitatory neurotransmitter glutamate. We describe herein the structure–activity relationships (SAR) of a structurally novel class of GlyT1 inhibitors following on a lead derived from high throughput screening, which shows good selectivity

  1型甘氨酸转运蛋白在调节大脑中的稳态甘氨酸水平方面起着重要作用，该水平与兴奋性神经递质谷氨酸激活NMDA受体有关。我们在这里描述了一种结构新颖的GlyT1抑制剂类的结构-活性关系（SAR），该抑制剂是根据高通量筛选获得的，它对GlyT1具有良好的选择性，并在提高CSF甘氨酸水平方面具有强大的活性。
• METHODS OF TREATING ERYTHROPOIETIC PROTOPORPHYRIA, X-LINKED PROTOPORPHYRIA, OR CONGENITAL ERYTHROPOIETIC PORPHYRIA WITH GLYCINE TRANSPORT INHIBITORS
  申请人：Disc Medicine, Inc.

  公开号：US20210283129A1

  公开（公告）日：2021-09-16

  The present embodiments are directed to methods of using glycine transporter inhibitors, such as GlyT1 inhibitors, or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof, or pharmaceutical compositions thereof, for preventing or treating erythropoietic protoporphyria (EPP), X-linked protoporphyria (XLPP), and/or congenital erythropoietic porphyria (CEP), and related syndromes thereof.
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING POLYCYTHEMIA<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE LA POLYCYTHÉMIE
  申请人：[en]DISC MEDICINE, INC.

  公开号：WO2022192730A1

  公开（公告）日：2022-09-15

  The present embodiments are directed to methods of using glycine transporter inhibitors, such as GlyT1 inhibitors, or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof, or pharmaceutical compositions thereof, for preventing or treating polycythemia, and related syndromes thereof.
• Use of an Iridium-Catalyzed Redox-Neutral Alcohol-Amine Coupling on Kilogram Scale for the Synthesis of a GlyT1 Inhibitor
  作者：Martin A. Berliner、Stéphane P. A. Dubant、Teresa Makowski、Karl Ng、Barbara Sitter、Carrie Wager、Yinsheng Zhang

  DOI：10.1021/op200174k

  日期：2011.9.16

  synthesis of aliphatic amines is the transition-metal-catalyzed redox-neutral coupling of an alcohol and an amine, generally referred to as a “borrowing hydrogen” reaction. In this work, we describe the first kilogram-scale application of this technology in the synthesis of PF-03463275, a GlyT1 inhibitor developed for the treatment of schizophrenia. Using (Cp*IrCl2)2 the reaction has been optimized to

  有效和环境友好的脂肪族胺合成的最新进展是醇和胺的过渡金属催化的氧化还原-中性偶联，通常称为“借用氢”反应。在这项工作中，我们描述了该技术在合成PF-03463275（一种用于治疗精神分裂症的GlyT1抑制剂）的合成中的首次千克规模应用。使用（Cp * IrCl 2）2该反应已经过优化，以实现催化剂负载量低于0.05 mol％铱（S / C≥2000），同时保持合理的反应时间（<24 h）。水和叔胺对于高催化活性是必不可少的，与现有文献方法相比，可显着提高反应速度。还描述了除去铱的方法。