氯尼达明 | 50264-69-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 中文名称: 氯尼达明
• 中文别名: 1-(2,4-二氯苯基)-1H-吲唑-3-羧酸；乐尼安；1-[(2,4-二氯苯基)]-IH-吲唑-3-羧酸；诺尼达明
• 英文名称: lonidamine
• 英文别名: 1-(2,4-dichlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid；LND；1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]indazole-3-carboxylic acid
• CAS: 50264-69-2
• 化学式: C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₂
• 分子量: 321.163
• InChiKey: WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  207-209°C
• 沸点：
  537.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.4835 (rough estimate)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

Lonidamine 已知的人类代谢物包括 (2S,3S,4S,5R)-6-[1-[(2,4-二氯苯基)甲基]吲唑-3-甲酰氧基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸。

Lonidamine has known human metabolites that include (2S,3S,4S,5R)-6-[1-[(2,4-Dichlorophenyl)methyl]indazole-3-carbonyl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R60,R22,R40
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  NK7886000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302,H351,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P281,P308 + P313
• 储存条件：
  存储于室温下

SDS

1.1 产品标识符
: Lonidamine
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Diclondazolic acid
1-(2,4-Dichlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
致癌性 (类别2)
致畸性 (类别1B)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H302 吞咽有害。
H351 怀疑会致癌。
H360 可能对生育能力或胎儿造成伤害。
警告申明
预防
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P281 使用所需的个人防护设备。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
P330 漱口。
储存
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
只限于专业使用者。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Diclondazolic acid
别名
1-(2,4-Dichlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid
: C15H10Cl2N2O2 C15H10Cl2N2O2
分子式
: 321.16 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Lonidamine
-
CAS 号 50264-69-2
EC-编号 256-510-0

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
在确保安全的前提下，采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。避免曝露：使用前需要获得专门的指导。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 1,700 mg/kg
备注: 感觉器官和特殊感觉（鼻、眼、耳和味觉）：眼：流泪。
感觉器官和特殊感觉（鼻、眼、耳和味觉）：眼：上睑下垂。 行为的：运动力学变化（特异性测试）
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
在对动物的研究中,只有有限的致癌迹象
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
假设有人类生殖毒性
能引起生殖紊乱
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: NK7886000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

抗肿瘤药：氯尼达明 氯尼达明概述

别名：洛尼达酸
商品名：Doridamina
研发公司：德国Angelopharm公司
上市时间：1986年，作为抗肿瘤药在意大利上市

氯尼达明是一种不同于传统抗肿瘤药物的热敏性抗肿瘤药。它不直接影响细胞增生，而是主要作用于细胞的能量代谢。通过改变肿瘤细胞线粒体的超微结构、抑制与线粒体结合的己糖激酶活性，从而降低肿瘤细胞的糖酵解，并对凋亡相关蛋白的表达产生影响，最终抑制恶变细胞的氧耗，达到抑杀肿瘤细胞的目的。其可用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌及脑瘤等多种肿瘤的治疗。

药理作用

本品通过改变线粒体的超微结构，抑制线粒体的己糖激酶活性，从而减少氧气消耗和需氧糖酵解过程，影响癌细胞的能量代谢。作为肿瘤治疗的热敏性药物，它能够抑制在临界能量需求条件下的细胞呼吸。

传统的化疗药物作用于增殖组织的细胞分裂，并因此常伴随骨髓抑制、脱发、胸腺和脾萎缩以及消化道损伤等副作用，且具有致突变性。然而，本品由于其独特的机制而无这些毒副作用。实验显示它对正常功能良好的细胞无影响，但能抑制由高温治疗、放射治疗及化疗引起的潜在或致命损伤的恢复。

合成路线

1. 第一步：2,4-二氯甲苯与NBS在AIBN催化剂下反应，经NaOH和饱和亚硫酸钠溶液洗涤后，分出有机相，得2,4-二氯溴苄。
2. 第二步：将苯肼在冰乙酸中升温至回流，保温4小时后冷却至室温，析出黄色固体，过滤、水洗并干燥，得到N-乙酰苯肼。
3. 第三步：向N-乙酰苯肼中加入无水硫酸钠、盐酸羟胺、冰乙酸和水，在搅拌下升温至90℃；随后滴加水合氯醛溶液反应13分钟后停止。过滤、水洗并干燥，得到淡黄色固体N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺。
4. 第四步：将N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺在浓硫酸中加热至50℃后冷却，抽滤、水洗并干燥，分别用异丙醇和冰乙酸重结晶得白色固体1H-吲唑-3-羧酸。
5. 第五部：将第四步的1H-吲唑-3-羧酸与氢氧化钠和碘化钾一同在氮气保护下，在100℃下缓慢滴加2,4-二氯苄基氯，继续反应后滤集晶体，并用乙醇重结晶得氯尼达明。

用途

广谱抗肿瘤药，适用于多种类型的肿瘤治疗。此外，它还具有杀精子作用。

生产方法

1. 吲哚醌水解开环：吲哚醌加入NaOH水溶液中，水解开环得到化合物(I)。
2. 重氮盐合成：将化合物(I)与亚硝酸钠混合，再滴入硫酸水中保持4℃以下温度。过滤得黄棕色固体，并用冰醋酸进行重结晶，最终制得黄色针状的吲唑-3-羧酸(Ⅲ)，收率51.2%。
3. 主要合成步骤：将该吲唑羧酸、NaOH、水和碘化钾一起在氮气保护下，在100℃下缓慢滴加2,4-二氯苄基氯，继续反应后滤集晶体，并用乙醇进行重结晶得到氯尼达明，收率87.5%，熔点为205～206℃。

其最终步骤也可通过将1H-吲哚-3-羧酸溶于NaOH和水的溶液中，在水浴加热及搅拌下加入2,4-二氯苄基氯，加毕继续加热3小时。冷却后用稀盐酸调至酸性，并在醋酸重结晶得到粗氯尼达明，收率为70%，熔点为207℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯尼达明 在 N-甲基吗啉 、 氯甲酸异丁酯 、 ammonium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 1-[(2,4-二氯苯基)甲基]吲唑-3-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  新型Fubinaca / Rimonabant杂种作为内源性大麻素系统调节剂。

  摘要：

  大麻素系统新型调节剂的发现是药物化学中的当前主题。在本文中，我们报告了9种新颖的羧酰胺，它们被设计为Fubinaca家族化合物和Rimonabant的杂化物。通过将1-苄基-2，5-二氯吲唑-3-羧酸与带有疏水侧链和三个不同C-末端的不同氨基酸连接而获得这些杂化物。新的化学实体在体外进行了测试，以通过受体结合测定和[ 35S]GTPγS刺激试验以揭示其亲和力和效力。我们发现，所有化合物均能够在低纳摩尔范围内结合大麻素受体，并对CB1大麻素受体具有明显的选择性。其中一些是完全激动剂，而另一些则是部分激动剂。这些分子有可能被用作减肥药，止吐药和止痛药。

  DOI：

  10.1007/s00726-018-2636-1
• 作为产物：
  描述：

  (1-(2,4-dichlorobenzyl)-1H-indazol-3-yl)methanol 在 chromium(VI) oxide 、 硫酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 24.0h， 以84%的产率得到氯尼达明
  参考文献：
  名称：

  铜（I）介导的邻卤代芳基N-甲苯磺酰hydr的环化反应：吲唑的高效合成

  摘要：

  从邻卤代芳基N-甲苯磺酰基hydr的易获得的E / Z混合物中开发了吲唑的有效合成方法。讨论了N-甲苯磺酰hydr的热诱导异构化。以高收率制备了一系列有价值的吲唑衍生物，该方法已成功地用于生物活性化合物的合成，如：lonidamine，AF-2785，axitinib，YC-1和YD-3。

  DOI：

  10.1002/adsc.201500953

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] COMPOUNDS AS MODULATORS OF TIGIT SIGNALLING PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION DE TIGIT
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECH LTD

  公开号：WO2018047139A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  The present invention relates to compound of formula (I) as therapeutic agents to modulate the TIGIT signalling pathway. The invention also encompasses the use of the compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of diseases or disorders mediated by TIGIT.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I），作为调节TIGIT信号通路的治疗剂。该发明还涵盖了利用化合物（I）或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗由TIGIT介导的疾病或紊乱。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。