（2R，6S）-2，6-二甲基-4-[6-[5-（1-（甲基环丙基）氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基]吗啉

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 中文名称: （2R，6S）-2，6-二甲基-4-[6-[5-（1-（甲基环丙基）氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基]吗啉
• 英文名称: MLi-2
• 英文别名: cis-2,6-dimethyl-4-(6-(5-(1-methylcyclopropoxy)-1H-indazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine；(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[6-[5-(1-methylcyclopropyl)oxy-1H-indazol-3-yl]pyrimidin-4-yl]morpholine
• 化学式: C₂₁H₂₅N₅O₂
• mdl: MFCD30536362
• 分子量: 379.462
• InChiKey: ATUUNJCZCOMUKD-OKILXGFUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  76.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-4-氟-1-硝基苯 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 正丁基锂 、 N-甲基二环己基胺 、 palladium 10% on activated carbon 、 氨 、 甲酸铵 、 potassium acetate 、 乙酸酐 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 亚硝酸异戊酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 83.83h， 生成 （2R，6S）-2，6-二甲基-4-[6-[5-（1-（甲基环丙基）氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基]吗啉
  参考文献：
  名称：

  发现3-（4-嘧啶基）吲唑（MLi-2），一种口服可用的选择性富亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）抑制剂，可降低脑激酶活性。

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）是一种大型的多结构域蛋白，除其他区域外，还包含一个激酶结构域和GTPase结构域。具有在激酶结构域中获得功能突变（例如最普遍的G2019S突变）的个体与帕金森氏病（PD）发生的风险增加相关。鉴于这种抑制LRRK2激酶活性作为影响疾病进展的潜在手段的基因验证，我们的团队着手开发LRRK2抑制剂来验证这一假设。我们化合物收集物的高通量筛选提供了许多有前途的吲唑线索，这些线索被截短以鉴定最小的药效团。这些吲唑的进一步优化导致MLi-2（1）：一种有效的，高度选择性的，口服可得的LRRK2脑渗透抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00045

文献信息

• [EN] COMPOUNDS INHIBITING LEUCINE-RICH REPEAT KINASE ENZYME ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBANT L'ACTIVITÉ ENZYMATIQUE DE LA KINASE À MOTIFS RÉPÉTÉS RICHES EN LEUCINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014137723A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  The present invention is directed to indazole compounds which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which LRRK-2 kinase is involved.

  本发明涉及吲唑类化合物，这些化合物是LRRK2激酶的有效抑制剂，并且在治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病，如帕金森病中有用。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及在预防或治疗LRRK-2激酶参与的这类疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] COMPOUNDS INHIBITING LEUCINE-RICH REPEAT KINASE ENZYME ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBANT L'ACTIVITÉ ENZYMATIQUE DE LA KINASE À SÉQUENCE RÉPÉTÉE RICHE EN LEUCINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014134774A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  Disclosed are indazole compounds which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and useful in the treatment or prevention of diseases in which LRRK2 kinase is involved. Also disclosed are pharmaceutical compositions in the prevention or treatment of such diseases in which LRRK2 kinase is involved.

  揭示了一种indazole化合物，它们是LRRK2激酶的有效抑制剂，并且在涉及LRRK2激酶的疾病的治疗或预防中有用。还揭示了在涉及LRRK2激酶的这类疾病的预防或治疗中使用的药物组合物。
• COMPOUNDS INHIBITING LEUCINE-RICH REPEAT KINASE ENZYME ACTIVITY
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2964223B1

  公开（公告）日：2017-09-13
• PHOSPHO-RAB ANTIBODIES, ASSAYS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Denali Therapeutics Inc.

  公开号：US20210147573A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  In one aspect, antibodies that specifically bind to a phosphorylated Rab protein are provided. In some embodiments, the antibody is a monoclonal antibody that specifically binds to a phosphorylated human Rab10 protein and recognizes an epitope within or comprising the sequence AGQERFH(pT)ITTSYYR. In some embodiments, the antibody is a monoclonal antibody that specifically binds to a phosphorylated human Rab8a protein and recognizes an epitope within or comprising the sequence QERFR(pT)ITTAY. Methods and materials for detecting LRRK2 and Rab protein are also provided.
• US9493440B2
  申请人：——

  公开号：US9493440B2

  公开（公告）日：2016-11-15