trilaciclib | 1374743-00-6

• 物质功能分类: 有机原料 - 烃类化合物及其衍生物 - 环烃
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: trilaciclib
• 英文别名: 2'-((5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7',8'-dihydro-6'H-spiro[cyclohexane-1,9'-pyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'-one；G1T28；Trilaciclib；4-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]spiro[1,3,5,11-tetrazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6,8-tetraene-13,1'-cyclohexane]-10-one
• CAS: 1374743-00-6
• 化学式: C₂₄H₃₀N₈O
• 分子量: 446.555
• InChiKey: PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O:15.0(最大浓度 mg/mL);33.59(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  91.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Trilaciclib (G1T28, G1T28-1) 是一种高效的、选择性的 cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) 可逆抑制剂。它能够抑制 CDK4/cyclin D1 和 CDK6/cyclin D3，对应的 IC50 值分别为 1 nM 和 4 nM。

靶点

• CDK4/cyclin D1 (细胞自由测定): 1 nM
• CDK6/cyclin D3 (细胞自由测定): 4 nM

体外研究

Trilaciclib（G1T28）在孵育24小时后，会诱导强烈的 G₁ 细胞周期阻滞（时间=0）。在 Trilaciclib 氢氯化物洗脱 16 小时后，细胞重新进入细胞周期，并表现出类似于未处理对照细胞的细胞周期动力学。这些结果表明 Trilaciclib 引起的是暂时且可逆的 G₁ 阻滞。在 CDK4/6 敏感细胞中通过 Trilaciclib 介导的短暂 G₁ 细胞周期阻滞可以减少多种常用于治疗骨髓抑制的细胞毒性化疗药物的体外毒性。

体内研究

Trilaciclib (G1T28) 在处理后 12 小时内对 HSPCs 的增殖表现出强大的剂量依赖性抑制，而 EdU 吡啶化在 24 小时后以剂量依赖的方式恢复到基线水平。这些数据表明单次口服 Trilaciclib 可以通过剂量依赖方式在体内产生可逆的细胞周期阻滞于 HSPCs 中。给予 100 mg/kg 的 Trilaciclib，在 etoposide 治疗前30分钟给药，表现出背景水平的 caspase-3/7 活性。这些数据表明 Trilaciclib 可以保护骨髓免受化疗诱导的凋亡 (in vivo)。数据显示在 5-FU 治疗前使用 Trilaciclib 可能会减少 HSPCs 中由化疗引起的损害，从而加速化疗后的血细胞计数恢复。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  trilaciclib 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 以12 g的产率得到trilaciclib dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  NOVEL TRILACICLIB INTERMEDIATES, METHOD OF PREPARATION AND USE THEREOF

  摘要：

  Aspects of the present disclosure provide novel intermediates that may be used for synthesis of Trilaciclib, pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof. Aspects of the present disclosure also relate to a method for preparation of Trilaciclib intermediates. Further aspects of the present disclosure relate to method for preparation of Trilaciclib, pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof. Still further aspects of the present disclosure are drawn towards use of the Trilaciclib intermediates for the production of Trilaciclib, pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof.

  公开号：

  WO2024116069A1
• 作为产物：
  描述：

  (1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)cyclohexyl)glycine methyl ester 在 三乙基硅烷 、 4-二甲氨基吡啶 、 Oxone 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 82.0h， 生成 trilaciclib
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF N-(HETEROARYL)-PYRROLO[3,2-D]PYRIMIDIN-2-AMINES
  [FR] SYNTHÈSE DE N-(HÉTÉROARYL)-PYRROLO[3,2-D]PYRIMIDIN-2-AMINES

  摘要：

  这项发明涉及合成嘧啶基化合物，可用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病，包括但不限于肿瘤和癌症。

  公开号：

  WO2018005865A1

文献信息

• [EN] CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITING COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASE DÉPENDANT DE LA CYCLINE POUR LE TRAITEMENT D'AFFECTIONS MÉDICALES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021236650A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  This invention is in the area of cell cycle inhibiting compounds for the treatment of disorders involving abnormal cellular proliferation, and include selective CDK2 inhibitors for medical therapy and their pharmaceutically acceptable salts and compositions.

  这项发明涉及细胞周期抑制化合物领域，用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病，包括用于医学治疗的选择性CDK2抑制剂及其药用盐和组合物。
• CDK INHIBITORS
  申请人：G1 THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US20130237534A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  Compounds of formulae I, II or III, and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful as CDK inhibitors.

  式I、II或III的化合物及其药用盐可用作CDK抑制剂。
• [EN] TRANSIENT PROTECTION OF NORMAL CELLS DURING CHEMOTHERAPY<br/>[FR] PROTECTION TRANSITOIRE DE CELLULES NORMALES PENDANT UNE CHIMIOTHÉRAPIE
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014144326A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  This invention is in the area of improved compounds, compositions and methods of transiently protecting healthy cells, and in particular hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) as well as renal cells, from damage associated with DNA damaging chemotherapeutic agents. In one aspect, improved protection of healthy cells is disclosed using disclosed compounds that act as highly selective and short, transiently-acting cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK 4/6) inhibitors when administered to subjects undergoing DNA damaging chemotherapeutic regimens for the treatment of proliferative disorders.

  该发明涉及改进化合物、组合物和方法的领域，用于短暂保护健康细胞，特别是造血干细胞和祖细胞（HSPC）以及肾细胞，免受与损伤有关的DNA损伤化疗药物。在一个方面，通过使用所述的化合物揭示了对健康细胞的改进保护，这些化合物在接受DNA损伤化疗方案治疗增殖性疾病的受试者时作为高度选择性和短暂作用的细胞周期依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CDK4/6-MEDIATED CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER À MÉDIATION PAR CDK4/6
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2018106870A1

  公开（公告）日：2018-06-14

  Methods for designing heterobifunctional small molecules which selectively degrade/disrupt CDK4/6 and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat CDK4/6-mediated cancer are provided.

  提供了设计选择性降解/破坏CDK4/6的杂双功能小分子的方法，以及使用这些降解剂/破坏剂来治疗CDK4/6介导的癌症的组合物和方法。
• 一种曲拉西利化合物的制备工艺
  申请人：武汉九州钰民医药科技有限公司

  公开号：CN114014864B

  公开（公告）日：2022-11-25

  本发明涉及一种曲拉西利化合物新的制备工艺。本发明所述的方法，采用已有商业上容易获取的、价格便宜的尿嘧啶和溴乙酰溴为起始原料，共经过5步化学反应得到曲拉西利。其中步骤(5)使用tBuOK、Pd2(dba)3和BINAP进行卤代反应，可以有效提高产物的产率，并避免副产物的生成。本发明所述的制备方法，其整体合成路线的反应条件温和，使用的原料试剂廉价、简单，每步反应产率高，反应的后处理简单，纯化大多采用打浆纯化，尽量避免多使用柱层析纯化，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。