艾沙康唑 | 241479-67-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 艾沙康唑
• 中文别名: 艾沙康唑中间体2；依沙康那唑；艾莎康唑
• 英文名称: Isavuconazole
• 英文别名: 4-{2-[(2R,3R)-3-(2,5-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl}benzonitrile；4-[2-[(2R,3R)-3-(2,5-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile
• CAS: 241479-67-4
• 化学式: C₂₂H₁₇F₂N₅OS
• 分子量: 437.473
• InChiKey: DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N

物化性质

• 熔点：
  89 - 91oC
• 沸点：
  678.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

在通过酯酶介导的水解迅速将前药伊沙曲康唑azonium转化为伊沙曲康唑之后，除了活性部分本身和无活性的伊沙曲康唑azonium裂解产物外，还鉴定出了一些次要代谢物。然而，没有观察到任何一个代谢物的AUC（药时曲线下面积）超过总放射性标记材料的10%。根据体内和体外研究的发现，参与伊沙曲康唑代谢的主要酶是CYP3A4、CYP3A5，随后是尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）。

Following rapid conversion of the prodrug isavuconazonium to isavuconazole via esterase-mediated hydrolysis, a number of minor metabolites were identified in addition to the active moiety itself and the inactive cleavage product of isavuconazonium. However, no individual metabolite was observed with an AUC greater than 10% of total radio-labeled material. The main enzymes involved in the metabolism of isavuconazole are CYP3A4, CYP3A5, and subsequently uridine diphosphate- glucuronosyltransferases (UGT) according to the findings of _in vivo_ and _in vitro_ studies.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

伊曲康唑的蛋白质结合率非常高（大于99%），主要与白蛋白结合。

Isavuconazole is highly protein bound (greater than 99%), predominantly to albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在口服200毫克伊沙曲康唑后，稳态下的平均峰值血浆浓度（Cmax）为7499 ng/mL。口服600毫克伊沙曲康唑后的Cmax为20028 ng/mL。建议在单次和多次给药后约2-3小时达到伊沙曲康唑的稳态Cmax。口服和静脉注射400毫克伊沙曲康唑分别导致平均AUC为189462.8 h*ng/mL和193906.8 h*ng/mL。虽然伊沙曲康唑可以在有或没有食物的情况下给药，但高脂肪餐同时摄入会减少口服伊沙曲康唑Cmax 9%，并增加AUC 9%。单次口服给药后，伊沙曲康唑的绝对生物利用度为98%。

Following oral administration of 200 mg isavuconazole, the mean peak plasma concentration (Cmax) at steady state was 7499 ng/mL. Cmax following oral administration of 600 mg isavuconazole was 20028 ng/mL. It is proposed that the Cmax at steady state is reached approximately 2–3 hours after single and multiple dosing of isavuconazole. Administration of 400 mg of oral and intravenous isavuconazole resulted in mean AUC of 189462.8 h*ng/mL and 193906.8 h*ng/mL, respectively. While isavuconazole can be administered with or without food, concurrent consumption of a high-fat meal reduced oral isavuconazole Cmax by 9% and increased AUC by 9%. The absolute bioavailability of isavuconazole following oral administration of a single dose of isavuconazole is 98%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在口服给药后，总放射性标记的伊萨伏康唑有46.1%在粪便中检测到，大约45.5%在尿液中回收。尿液中未改变的伊萨伏康唑少于总给药量的1%。

Following oral administration, 46.1% of total radiolabelled isavuconzaole was detected in the feces, and about 45.5% was recovered in urine. Unchanged isavuconazole in the urine was less than 1% of the total dose administered.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉给药后，平均稳态分布容积（Vss）大约为450升。

The mean steady state volume of distribution (Vss) was approximately 450 L following intravenous administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

200毫克伊沙曲康唑口服或静脉给药的患者的清除率（CL）为2.5 ± 1.6升/小时。

The clearance (CL) rate was 2.5 ± 1.6 L/h in patients receiving 200 mg isavuconazole orally or intravenously.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

药理作用

艾沙康唑硫酸盐进入体内后被血浆酯酶迅速转化为活性代谢物艾沙康唑。与其他的唑类抗真菌药相似，艾沙康唑通过抑制麦角甾醇生物合成从而破坏真菌细胞膜的形成。艾沙康唑与真菌CYP51 基因编码的细胞色素P450 羊毛甾醇14-α-去甲基酶结合，抑制14-α-去甲基酶的活性，阻碍麦角甾醇合成，而累积的毒性甲基化甾醇影响真菌细胞膜的结构稳定性和完整性，并且改变其功能，最终导致真菌死亡。艾沙康唑结构式分子中的侧链与真菌CYP51 蛋白有较高的亲合力，促使其具有较广的抗真菌谱，并且包括对其他唑类抗真菌药耐受的真菌。

制备

一种艾沙康唑的制备方法，它包括以下步骤：

• (a) 向反应釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺，在80～100℃搅拌反应后提纯得第一产物。
• (b) 向反应容器中加入丙腈、催化剂、第二有机溶剂，降温至-20～-5℃，滴加含有第一产物的N,N-二甲基乙酰胺，反应提纯得第二产物。所述催化剂为C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱组成的混合物；
• (c) 将第二产物加入另一反应容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和异丙醇混合溶剂，加热至80～90℃，搅拌反应后提纯得第三产物。
• (d) 将第三产物与2-溴-4’-氰基苯乙酮、95%乙醇混合后，在60～70℃搅拌反应后提纯即可。优化地，所述催化剂为C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱按摩尔比为1：1组成的混合物。

药物相互作用

与其他的三唑类抗真菌药物类似，艾沙康唑与CYP450系统代谢的药物有明显的相互作用，尤其是同工酶CYP3A4。艾沙康唑是CYP3A4 的底物，CYP3A4 抑制药或诱导药可影响艾沙康唑的血浆浓度。艾沙康唑硫酸盐与CYP3A4 的强抑制药如酮康唑或高剂量利托那韦同时给药，可以增加艾沙康唑的血药浓度；与CYP3A4 强诱导药如利福平、卡马西平、圣约翰草或长效巴比妥类药物同时给药，可显著减少艾沙康唑的血药浓度。

应用

1. 侵袭性曲霉菌病：适用于18岁及以上的侵袭性曲霉菌病患者的治疗。
2. 侵袭性毛霉菌病：适用于18岁及以上侵袭性毛霉菌病患者的治疗。

生物活性

Isavuconazole (BAL-4815, RO-0094815) 是新型超广谱三唑类化合物，对酵母、霉菌和双态性真菌具有活性，抑制cytochrome P450羊毛甾醇14α-去甲基酶的活性，阻碍麦角甾醇合成。Isavuconazole有强大的体外抗霉菌、酵母菌及变种真菌的作用。

在针对GFP转染株F/11628, NIH 4215和F/16216的研究中，伊沙康唑的模式MIC值分别为1、8和1、4 mg/L。Rhizopus分离株对Isavuconazole的最小抑制浓度（MIC）最低为0.12 µg/mL，最高为32 µg/mL。

体外活性

• Isavuconazole对大多数常见的Aspergillus菌种有强大的活性。
• 对Purpureocillium lilacinum和Scedosporium apiospermum也有强大活性。
• Rhizopus隔离株对Isavuconazole的MIC值最低为0.12 µg/mL，最高为32 µg/mL。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  艾沙康唑 在 硫酸 、 sodium iodide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 艾沙康唑硫酸盐
  参考文献：
  名称：

  硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法

  摘要：

  本发明公开了硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换技术制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，包括采用式1化合物：艾沙康唑和式2化合物：N‑甲基‑N‑(3‑[((N‑叔丁氧羰基‑N‑甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶‑2‑基)氨基甲酸(1‑氯乙基)酯为原料，经过NaI活化对接后制备出Boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐，以Boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐为起始物料，实现艾沙康唑鎓单硫酸盐的制备。本发明首次提出了采用硫酸氢根/硫酸根型阴离子交换树脂进行离子交换实现艾沙康唑鎓的碘盐转化为单硫酸盐的方法，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调pH值游离等复杂的工艺步骤，总纯度可到达99%以上，有关物质均合格，整体工艺简化，可实现工业化生产。

  公开号：

  CN110128420A
• 作为产物：
  描述：

  isavuconazole hydrobromide 在 碳酸氢钠 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 以18.5 g的产率得到艾沙康唑
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL STABLE POLYMORPHS OF ISAVUCONAZOLE OR ITS SALT THEREOF
  [FR] NOUVEAUX POLYMORPHES STABLES D'ISAVUCONAZOLE OU DE SON SEL

  摘要：

  本发明涉及伊沙庫唑或其盐的新型稳定多晶形态，通过HPLC测量时纯度超过90％。具体来说，本发明涉及制备伊沙庫唑基固体非晶态和结晶形式的方法。在另一实施方式中，本发明涉及伊沙庫唑盐的结晶形式，以及2-(2,5-二氟苯基)-1-[1,2,4]三唑-1-基丁烷-2,3-二醇的盐。

  公开号：

  WO2016055918A1

文献信息

• Azoles for treatment of fungal infections
  申请人：Basilea Pharmaceutica AG, a Swiss Company

  公开号：US06300353B1

  公开（公告）日：2001-10-09

  Azole derivatives of the formula I wherein R14, R15 are each independently hydrogen or fluorine, T is a group of the formula: wherein R9 is pyrrolidinyl or a group A—NH—B—, A is hydrogen or straight-chain or branched C1-C5 alkyl; B is straight-chain or branched C1-C4 alkylene, —CH2—CONH—CH2 or —CH2CH2CH2—CH(NH2); and X− is a pharmaceutically acceptable anion; and pharmaceutically acceptable salts of said compounds, and hydrates and solvates of the compounds of formula I and the salts thereof can be used in the production of medicaments for treating fungal infections and mycoses.

  式I的氮唑衍生物 其中 R14，R15分别独立地是氢或氟， T是下式的基团： 其中 R9是吡咯烷基或A—NH—B—基团， A是氢或直链或支链的C1-C5烷基； B是直链或支链的C1-C4亚烷基，—CH2—CONH—CH2或—CH2CH2CH2—CH(NH2)；和 X−是药学上可接受的阴离子； 所述化合物的药学上可接受的盐，以及式I化合物及其盐的水合物和溶剂化合物可用于生产用于治疗真菌感染和霉菌病的药物。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIAZOLE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLE
  申请人：METROCHEM API PRIVATE LTD

  公开号：WO2021245590A1

  公开（公告）日：2021-12-09

  The present invention relates to an improved process for the preparation of triazole derivatives such as ravuconazole and isavuconazole.

  本发明涉及一种改进的工艺，用于制备三唑衍生物，如拉伏康唑和伊沙伏康唑。
• Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole
  申请人：Soukup Milan

  公开号：US20110087030A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  A new technical process for preparation of enantiomerically pure antifungal compounds of formula I by resolution of the racemates has been disclosed.

  一种新的技术过程，通过拆分外消旋体来制备公式I的对映纯抗真菌化合物已被披露。
• Asymmetric Catalytic Epoxidation of Terminal Enones for the Synthesis of Triazole Antifungal Agents
  作者：Qianwen He、Dong Zhang、Fengcai Zhang、Xiaohua Liu、Xiaoming Feng

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c02588

  日期：2021.9.3

  An enantioselective epoxidation of α-substituted vinyl ketones was realized to construct the key epoxide intermediates for the synthesis of various triazole antifungal agents. The reaction proceeded efficiently in high yields with good enantioselectivities by employing a chiral N,N′-dioxide/ScIII complex as the chiral catalyst and 35% aq. H2O2 as the oxidant. It enabled the facile transformation for

  实现了α-取代乙烯基酮的对映选择性环氧化，构建了合成各种三唑类抗真菌剂的关键环氧化物中间体。通过使用手性N,N'-二氧化物/Sc III配合物作为手性催化剂和 35% 的水溶液，该反应以高产率和良好的对映选择性有效进行。H 2 O 2作为氧化剂。它使光学活性艾沙康唑、依氟康唑和其他潜在的抗真菌剂的转化成为可能。
• 一种制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法
  申请人：刘玫君

  公开号：CN106317044A

  公开（公告）日：2017-01-11

  本发明为用于制造非对映异构体以及对映异构体富集的三氮唑化合物艾沙康唑或雷夫康唑的方法，该方法包括酮与2-卤代金属丙腈之间进行雷福尔马茨基反应，生成对映异构体混合物随后进行拆分的步骤。本发明的方法明显减少了合成艾沙康唑和雷夫康唑的步骤，提高产物收率，降低生产成本。