N-(6-bromohexyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine | 365533-98-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(6-bromohexyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine
• 英文别名: 9-((6-bromohexyl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroacridine
• CAS: 365533-98-8
• 化学式: C₁₉H₂₅BrN₂
• 分子量: 361.325
• InChiKey: IHPYDPIUFBDUPJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  516.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.296±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  24.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(6-bromohexyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine 在 sodium azide 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 N1-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)hexane-1,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  New tacrine dimers with antioxidant linkers as dual drugs: Anti-Alzheimer's and antiproliferative agents

  摘要：

  We have designed a series of tacrine-based homo-and heterodimers that incorporate an antioxidant tether (selenoureido, chalcogenide) as new dual compounds: for the treatment of Alzheimer's disease and as antiproliferative agents. Symmetrical homodimers bearing a dichalcogenide or selenide-based tether, the best compounds in the series, were found to be strong and highly selective electric eel AChE inhibitors, with inhibition constants within the low nanomolar range. This high inhibitory activity was confirmed on recombinant human AChE for the most interesting derivatives. The three most promising homodimers also showed a good inhibitory activity towards amyloid-beta self aggregation. The symmetric disulfide derivative bis[5-(1',2',3',4'-tetrahydroacridin-9'-ylamino)pentyl]clisulfide (19) showed the best multipotent profile and was not neurotoxic on immortalized mouse cortical neurons even at 50 mu M concentration. These results represent an improvement in activity and selectivity compared to parent tacrine, the first marketed drug against Alzheimer's disease.Title compounds also exhibited excellent in vitro antiproliferative activities against a panel of 6 human tumor cell lines, with GI(50) values within the submicromolar range for the most potent derivatives (0.12 -0.95 mu M); such values represent a spectacular increase compared to currently-used chemotherapeutic agents, such as 5-FU (up to 306 fold) and cisplatin (up to 162 fold). Cell cycle experiments indicated the accumulation of cells in the G(1) phase of the cycle, a different mechanism than the reported for cisplatin. The breast cancer cell lines turned out to be the most sensitive one of the panel tested. (C) 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.06.048
• 作为产物：
  描述：

  9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶 在 四溴化碳 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 、 戊醇 为溶剂， 反应 1.08h， 生成 N-(6-bromohexyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine
  参考文献：
  名称：

  新型抑制有机磷的乙酰胆碱酯酶的他克林-吡啶杂化活化剂：合成，分子对接和体外活化研究

  摘要：

  对抗神经毒剂的一线药物治疗包括抗胆碱能药和肟再激活剂的共同给药，后者可重新激活受抑制的AChE。普利昔肟是一种常用的肟再活化剂，对某些神经毒药有效，对其他神经毒药则无效。因此，需要新的肟再活化剂。制备了新颖的他克林-吡啶杂化活化剂，其中4-吡啶代肟肟衍生物通过不同长度的线性碳链（C2-C7）连接到他克林部分（方案1、5a-f）。测试了它们与鳗鱼AChE的结合亲和力，因为肟可以抑制游离的AChE，并且在1μM的肟浓度下（5a，5b和5c）观察到最高的AChE活性（95％，92％和90％）， 分别）。基于它们对游离AChE的抑制亲和力，使用1μM浓度的肟衍生物（5）检查对氧磷抑制的AChE的重新活化。随着碳连接子链的延长（n = 2–5），再活化能力增强；与2-PAM（16％）和HI-6（4％）相比，5c和5d表现出显着的再活化能力（41％） -抑制电鳗AChE的浓度为1μM。分子对接模拟表明，在5c处73

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.10.006

文献信息

• Development of a New Class of Nonimidazole Histamine H₃ Receptor Ligands with Combined Inhibitory Histamine <i>N-</i>Methyltransferase Activity
  作者：Joachim Apelt、Xavier Ligneau、Heinz H. Pertz、Jean-Michel Arrang、C. Robin Ganellin、Jean-Charles Schwartz、Walter Schunack、Holger Stark

  DOI：10.1021/jm0110845

  日期：2002.2.1

  class of nonimidazole histamine H(3) receptor ligands were developed that simultaneously possess strong inhibitory activity on the main histamine metabolizing enzyme, histamine N-methyltransferase (HMT). The novel compounds contain an aminoquinoline moiety, which is an important structural feature for HMT inhibitory activity, connected by different spacers to a piperidino group (for H(3) receptor antagonism)

  在寻找增强中枢神经系统中组胺能神经传递的新颖方法的同时，开发了一种新型的非咪唑组胺H（3）受体配体，该配体同时对主要组胺代谢酶组胺N-甲基转移酶（HMT）具有较强的抑制活性。新化合物包含氨基喹啉部分，这是HMT抑制活性的重要结构特征，通过不同的间隔基连接到哌啶子基上（对H（3）受体有拮抗作用）。间隔物结构的变化提供了两种不同系列的化合物。一个系列，在基本中心之间只有一个亚烷基间隔基，导致对人组胺H（3）受体具有中等至高亲和力的高效HMT抑制剂。第二系列具有对苯氧丙基间隔基 可以被另一个亚烷基链延长。后一个系列还显示出对HMT的强抑制活性，并且在大多数情况下，H（3）受体的亲和力甚至超过了第一个系列。具有这种双重作用方式的最有效的化合物之一是4-（4-（3-哌啶子基丙氧基）苯氨基）喹啉（34）（hH（3），K（i）= 0.09 nM; HMT，IC（50）= 51 nM）。这类化合物在豚鼠对
• Novel Multitarget-Directed Ligands Aiming at Symptoms and Causes of Alzheimer’s Disease
  作者：Anna Więckowska、Tomasz Wichur、Justyna Godyń、Adam Bucki、Monika Marcinkowska、Agata Siwek、Krzysztof Więckowski、Paula Zaręba、Damijan Knez、Monika Głuch-Lutwin、Grzegorz Kazek、Gniewomir Latacz、Kamil Mika、Marcin Kołaczkowski、Jan Korabecny、Ondrej Soukup、Marketa Benkova、Katarzyna Kieć-Kononowicz、Stanislav Gobec、Barbara Malawska

  DOI：10.1021/acschemneuro.8b00024

  日期：2018.5.16

  g. multifunctional ligands targeting both the causes and symptoms of the disease. Here, we present new multitarget-directed ligands combining pharmacophore fragments that provide a blockade of serotonin 5-HT6 receptors, acetyl/butyrylcholinesterase inhibition, and amyloid β antiaggregation activity. Compound 12 has displayed balanced activity as an antagonist of 5-HT6 receptors (Ki = 18 nM) and noncompetitive

  阿尔茨海默氏病（AD）是主要的公共卫生问题，这是由于其患病率不断提高以及缺乏有效的治疗或诊断方法所致。AD病理机制的复杂性需要复杂的治疗，例如针对疾病的原因和症状的多功能配体。在这里，我们提出了结合药效基团片段的新的多靶点定向配体，该药效团片段提供了5-羟色胺5-HT 6受体的阻断，乙酰基/丁酰胆碱酯酶的抑制和淀粉样β的抗聚集活性。化合物12作为5-HT 6受体拮抗剂（K i = 18 nM）和胆碱酯酶的非竞争性抑制剂（IC 50 h AChE）具有平衡的活性。= 14 nM，IC 50 eq BuChE = 22 nM）。在进一步的体外研究中，化合物12显示出淀粉样蛋白β的抗聚集活性（IC 50 = 1.27μM ），并具有透过血脑屏障的能力。提出的发现可能为进一步的研究提供一个很好的起点，并有助于开发新的有效抗AD治疗的努力。
• 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
  申请人：AGENCY FOR DEFENSE DEVELOPMENT 국방과학연구소(319980058262) BRN ▼314-83-03869

  公开号：KR101714575B1

  公开（公告）日：2017-03-09

  본 발명은 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체는 다음의 화학식 I을 가진다: 상기 화학식 I에서, A, B, 및 X는 명세서 내에 정의된 바와 같다. 본 발명의 피리디니움 옥심 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인산화된 아세틸콜린에스터라제를 재활성화시키는 활성을 가진다. 따라서, 상기 화합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 유기인 화합물에 의해 유발되는 신경계 질환의 치료에 효과적으로 적용시킬 수 있다.

  本发明涉及吡리딘 옥심 유도체或其药学上可接受的盐，以及包含其作为有效成分的药学组合物。本发明的吡리딘 옥심 유도체具有以下化学式I：在上述化学式I中，A、B和X如规范中所定义。本发明的吡리딘 옥심 유도체或其药学上可接受的盐具有激活对乙酰胆碱酯酶的再活化活性。因此，本发明的药学组合物，包含上述化合物，可以有效地用于治疗由有机化合物引起的神经系统疾病。
• Design, synthesis and biological activity of novel tacrine-isatin Schiff base hybrid derivatives
  作者：E. Riazimontazer、H. Sadeghpour、H. Nadri、A. Sakhteman、T. Tüylü Küçükkılınç、R. Miri、N. Edraki

  DOI：10.1016/j.bioorg.2019.103006

  日期：2019.8

  ranging from 0.42 nM to 79.66 nM. Amongst them, 7k, 7m and 7p, all with a 6 carbon linker between tacrine and isatin Schiff base exhibited the strongest inhibitory activity against AChE with IC50 values of 0.42 nM, 0.62 nM and 0.95 nM, respectively. They were 92-, 62- and 41-fold more active than tacrine (IC50 = 38.72 nM) toward AChE. Most of the compounds also showed a potent BuChE inhibition among

  设计，合成和评估了一系列新颖的他克林-依斯汀-希夫汀席夫碱杂合衍生物（7a-p），作为对抗阿尔茨海默氏病（AD）的多目标候选药物。生物学测定表明，这些化合物大多数对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）表现出有效的抑制活性，并且对AChE的选择性高于BuChE。还发现它们充当出色的金属螯合剂。发现化合物7k和7m是AChE诱导的淀粉样β（Aβ）聚集的良好抑制剂。大多数化合物以0.42 nM至79.66 nM的IC50值抑制AChE。其中7k，7m和7p都在他克林和isatin Schiff碱之间具有6个碳连接基，对AChE表现出最强的抑制活性，IC50值分别为0.42 nM，0.62 nM和0.95 nM，分别。它们对他汀AChE的活性比他克林（IC50 = 38.72 nM）高92倍，62倍和41倍。大多数化合物还显示出有效的BuChE抑制作用，其中7d的BuChE的IC50值为0
• Synthesis and Pharmacological Evaluation of Huprine−Tacrine Heterodimers:  Subnanomolar Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors
  作者：Pelayo Camps、Xavier Formosa、Diego Muñoz-Torrero、Julien Petrignet、Albert Badia、M. Victòria Clos

  DOI：10.1021/jm0496741

  日期：2005.3.1

  heterodimers has been developed by connection of huprine Y, a compound with one of the highest affinities for the active site of acetylcholinesterase yet reported, with tacrine, a compound with known affinity for the peripheral site of the enzyme, through a linker of appropriate length to allow simultaneous interaction with both binding sites. These compounds exhibit human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase

  通过将huprine Y（一种对乙酰胆碱酯酶活性位点具有最高亲和力的化合物）与tacrine（一种对酶的外围位点具有已知亲和力的化合物）相连接，开发了一系列的huprine-tacrine异二聚体。具有适当长度的接头，以允许同时与两个结合位点相互作用。这些化合物表现出人类乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性，其IC（50）值分别在亚纳摩尔和低纳摩尔范围内。