(S)-1-(9H-fluoren-9-yl)methyl 2-((R)-1-(3-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethoxy) phenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl) piperidine-1,2-dicarboxylate | 195202-02-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 直链 1,3-二芳基丙烷
• 英文名称: (S)-1-(9H-fluoren-9-yl)methyl 2-((R)-1-(3-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethoxy) phenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl) piperidine-1,2-dicarboxylate
• 英文别名: 2-O-[(1R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]phenyl]propyl] 1-O-(9H-fluoren-9-ylmethyl) (2S)-piperidine-1,2-dicarboxylate
• CAS: 195202-02-9
• 化学式: C₄₄H₄₉NO₉
• 分子量: 735.874
• InChiKey: HUSGDVGKYRQYTL-QPPIDDCLSA-N

物化性质

• 沸点：
  807.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.205±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.7
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-1-(9H-fluoren-9-yl)methyl 2-((R)-1-(3-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethoxy) phenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl) piperidine-1,2-dicarboxylate 在 哌啶 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以90%的产率得到(R)-1-(3-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethoxy)phenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl (S)-piperidine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  生物正交小分子开关系统，用于控制活细胞中的蛋白质功能

  摘要：

  化学诱导的二聚化（CID）已被证明是调节蛋白质相互作用的有力工具。然而，传统的二聚体雷帕霉素由于其缓慢的可逆性及其对内源蛋白质的亲和力而在某些体内应用中具有局限性。本文描述了用于快速可逆CID的生物正交系统。一种具有与甲氧苄啶（TMP）连接的FKBP'（SLF'）合成配体的新型二聚体。SLF'部分与FK506结合蛋白（FKBP）的F36V突变体结合，而TMP部分与大肠杆菌二氢叶酸还原酶（eDHFR）结合。SLF'-TMP诱导的FKBP（F36V）和eDHFR的异为0.12μ的解离常数中号。单独添加TMP足以迅速破坏这种异二聚作用。给出了两个例子，以证明该系统是宝贵的工具，可以广泛地用于体内快速可逆地控制蛋白质功能。

  DOI：

  10.1002/anie.201403463
• 作为产物：
  描述：

  L-哌啶-2-甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 potassium carbonate 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 (S)-1-(9H-fluoren-9-yl)methyl 2-((R)-1-(3-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethoxy) phenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl) piperidine-1,2-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PIPECOLATE-DIKETOAMIDES FOR TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS
  [FR] PIPÉCOLATE-DICÉTOAMIDES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES PSYCHIATRIQUES

  摘要：

  本发明涉及具有吡啶羧酸二酮酰胺骨架的化合物，这些化合物的药用盐以及含有至少一种这些化合物的药物组合物，与药用载体、赋形剂和/或稀释剂一起。所述吡啶羧酸二酮酰胺化合物可用于预防和/或治疗精神障碍和神经退行性疾病、障碍和症状。

  公开号：

  WO2013091900A1

文献信息

• Exploration of Pipecolate Sulfonamides as Binders of the FK506-Binding Proteins 51 and 52
  作者：Ranganath Gopalakrishnan、Christian Kozany、Yansong Wang、Sabine Schneider、Bastiaan Hoogeland、Andreas Bracher、Felix Hausch

  DOI：10.1021/jm201747c

  日期：2012.5.10

  the signal transduction of steroid hormone receptors. Single nucleotide polymorphisms in the gene encoding FKBP51 have been associated with a variety of psychiatric disorders. Rapamycin and FK506 are two macrocyclic natural products, which tightly bind to most FKBP family members, including FKBP51 and FKBP52. A bioisosteric replacement of the α-ketoamide moiety of rapamycin and FK506 with a sulfonamide

  FK506结合蛋白（FKBP）51和52是可调节类固醇激素受体信号转导的伴侣蛋白。编码FKBP51的基因中的单核苷酸多态性已与多种精神疾病有关。雷帕霉素和FK506是两个大环天然产物，它们与大多数FKBP家族成员紧密结合，包括FKBP51和FKBP52。考虑到保留保守的氢键，用磺酰胺对雷帕霉素和FK506的α-酮酰胺部分进行生物等位取代。重点研究了基于固体支持物的合成方案，该方案导致对FKBP51和FKBP52具有亚微摩尔亲和力的配体。一种磺酰胺类似物的分子结合模式通过X射线晶体学证实。
• Pipecolate-diketoamides for treatment of psychiatric disorders
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：EP2607352A1

  公开（公告）日：2013-06-26

  The present invention relates to compounds having a pipecolate diketoamide scaffold, pharmaceutically acceptable salts of these compounds and pharmaceutical compositions containing at least one of these compounds together with pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluents. Said pipecolate diketoamide compounds can be used for prophylaxis and/or treatment of psychiatric disorders and neurodegenerative diseases, disorders and conditions.

  本发明涉及具有吡啶甲酸二酮酰胺骨架的化合物，这些化合物的药用盐以及含有至少一种这些化合物的药物组合物，与药用载体、赋形剂和/或稀释剂一起。所述的吡啶甲酸二酮酰胺化合物可用于预防和/或治疗精神障碍和神经退行性疾病、障碍和症状。
• Investigating Protein−Ligand Interactions with a Mutant FKBP Possessing a Designed Specificity Pocket
  作者：Wu Yang、Leonard W. Rozamus、Surinder Narula、Carl T. Rollins、Ruth Yuan、Lawrence J. Andrade、Mary K. Ram、Thomas B. Phillips、Marie Rose van Schravendijk、David Dalgarno、Tim Clackson、Dennis A. Holt

  DOI：10.1021/jm9904396

  日期：2000.3.1

  Using structure-based design and protein mutagenesis we have remodeled the FKBP12 ligand binding site to include a sizable, hydrophobic specificity pocket. This mutant (F36V-FKBP) is capable of binding, with low or subnanomolar affinities, novel synthetic ligands possessing designed substituents that sterically prevent binding to the wild-type protein. Using binding and structural analysis of bumped

  使用基于结构的设计和蛋白质诱变，我们对FKBP12配体结合位点进行了重塑，以包括相当大的疏水性特异性口袋。该突变体（F36V-FKBP）能够以低或亚纳摩尔亲和力结合具有设计取代基的新型合成配体，这些取代基在空间上阻止了与野生型蛋白质的结合。使用隆起的化合物的结合和结构分析，我们在这里显示该口袋高度混杂，能够以可比的亲和力结合一系列疏水性烷基和芳基部分。因此，配体亲和力似乎对口袋的占用程度或包装质量不敏感。NMR光谱分析表明相似的配体可以采用根本不同的结合方式，从而使结构-活性关系的解释变得复杂。
• Pipecolate-sulfonamides for treatment of psychiatric disorders
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：EP2610245A1

  公开（公告）日：2013-07-03

  The present invention relates to compounds having a pipecolate sulfonamide scaffold, pharmaceutically acceptable salts of these compounds and pharmaceutical compositions containing at least one of these compounds together with pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluents. Said pipecolate sulfonamide compounds can be used for prophylaxis and/or treatment of psychiatric disorders and neurodegenerative diseases, disorders and conditions.

  本发明涉及具有吡啶甲酸磺酰胺骨架的化合物，这些化合物的药用盐以及含有至少一种这些化合物的药用载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。所述的吡啶甲酸磺酰胺化合物可用于预防和/或治疗精神障碍和神经退行性疾病、障碍和症状。
• Structure-Based Discovery of a New Selectivity-Enabling Motif for the FK506-Binding Protein 51
  作者：Fabian H. Knaup、Christian Meyners、Wisely Oki Sugiarto、Saskia Wedel、Margherita Springer、Carlo Walz、Thomas M. Geiger、Mathias Schmidt、Marco Sisignano、Felix Hausch

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00249

  日期：2023.4.27

  we surprisingly discovered thiophenes as highly efficient cyclohexyl replacement moieties that retain the strong selectivity of SAFit-type inhibitors for FKBP51 over FKBP52. Cocrystal structures revealed that the thiophene-containing moieties enable selectivity by stabilizing a flipped-out conformation of Phe67 of FKBP51. Our best compound, 19b, potently binds to FKBP51 biochemically as well as in

  近年来，FKBP51 的选择性抑制已成为慢性疼痛、肥胖诱发的糖尿病或抑郁症的一种可能治疗方法。所有目前已知的先进 FKBP51 选择性抑制剂，包括广泛使用的 SAFit2，都包含一个环己基残基作为关键基序，以实现对最接近的同系物和抗靶标 FKBP52 的选择性。在基于结构的 SAR 探索期间，我们出人意料地发现噻吩是高效的环己基取代部分，它保留了 FKBP51 的 SAFit 型抑制剂相对于 FKBP52 的强选择性。共晶结构表明，含噻吩的部分通过稳定FKBP51 的Phe 67翻转构象来实现选择性。我们最好的化合物，19b, 在生物化学上以及在哺乳动物细胞中有效地结合 FKBP51，使初级感觉神经元中的 TRPV1 脱敏，并且在小鼠中具有可接受的 PK 曲线，表明它可用作在神经性疼痛动物模型中研究 FKBP51 的新型工具化合物。