sonidegib | 956697-53-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 干细胞及Wnt信号通路(Stem Cells & Wnt)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: sonidegib
• 英文别名: LDE225；Erismodegib；NVP-LDE225；N-[6-[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-yl]-2-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide；odomzo
• CAS: 956697-53-3
• 化学式: C₂₆H₂₆F₃N₃O₃
• 分子量: 485.506
• InChiKey: VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N

物化性质

• 熔点：
  154-157°C
• 沸点：
  544.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.255
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  63.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

桑尼德吉布主要通过氧化和酰胺水解进行代谢。(1) 负责大部分代谢的酶是细胞色素P450 (CYP) 3A4酶。(2)

Sonidegib is primarily metabolized via oxidation and amide hydrolysis. (1) The enzyme responsible for the majority of metabolism is the cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme. (2)

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

大多数sonidegib的临床试验包括的患者数量较少，肝功能测试异常的发生率常常没有报告。在孤立的研究中，报告了15%至27%的患者出现血清ALT升高，并且有1%至6%的患者血清ALT升高超过正常上限（ULN）的5倍。血清酶升高的发生率在高剂量时更高，且所有这些异常似乎都是暂时的，可以通过自发缓解或减少剂量或停药来解决。在这些试验中，没有出现临床上明显的肝损伤、黄疸型肝炎或因肝衰竭死亡的病例。Sonidegib的产品标签提到了血清酶升高作为可能的不良事件，但没有提到伴有黄疸的肝损伤或肝衰竭。自从其获得批准并更广泛使用以来，没有发表过归因于sonidegib的肝毒性的病例，但它是一种使用不常见的抗肿瘤剂。在使用最初的刺猬抑制剂vismodegib时，血清酶升高也很少见，但已有一例急性、自限性胆汁淤积性肝炎的报道（Vismodegib中的案例1）。

Most clinical trials of sonidegib included few patients and rates of liver tests abnormalities were often not reported. In isolated trials, serum ALT elevations were reported in 15% to 27% of patients and to rise above 5 times the upper limit of normal (ULN) in 1% to 6%. Rates of serum enzyme elevations were greater with higher doses, and all were apparently transient and resolved either spontaneously or with dose reductions or discontinuation. In these trials, there were no cases of clinically apparent liver injury, hepatitis with jaundice or death from liver failure. The product label for sonidegib mentions serum enzyme elevations as a possible adverse event, but does not mention liver injury with jaundice or hepatic failure. Since its approval and more widespread use, there have been no published cases of hepatotoxicity attributed to sonidegib, but it is an uncommonly used antineoplastic agent. Serum enzyme elevations were also rare with the initial hedgehog inhibitor, vismodegib, which has been implicated in causing at least one case of acute, self-limited cholestatic hepatitis (Case 1 in Vismodegib).

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

更高剂量的不良事件发生更频繁，每日一次800毫克与每日一次200毫克的较低剂量相比。在200毫克组中，常见的不良事件（发生在≥2%的患者中）包括：肌酸磷酸激酶升高（6%）、脂肪酶增加（5%）、肌肉痉挛（3%）、乏力（3%）和高血压（3%）。在800毫克组中，常见的不良事件包括：肌酸磷酸激酶升高（13%）、脂肪酶增加（5%）、体重下降（5%）、肌肉痉挛（5%）、食欲下降（4%）、横纹肌溶解症（3%）、恶心（3%）、高血压（3%）、丙氨酸转氨酶增加（3%）、天冬氨酸转氨酶增加（3%）、疲劳（2%）、晕厥（2%）、贫血（2%）、脱水（2%）、高钾血症（2%）和肌痛（2%）。研究者报告的横纹肌溶解症病例未得到肌肉毒性裁定委员会或独立安全审查的确认。

Adverse events occurred more frequently with higher doses, 800 mg once daily when compared to a lower dose of 200 mg once daily. In the 200 mg group, frequent adverse events (occurring in ≥2% of patients) included: elevated creatine phosphokinase (6%), increased lipase (5%), muscle spasms (3%), asthenia (3%), and hypertension (3%). In the 800 mg group, frequent adverse events included: elevated creatine phosphokinase (13%), increased lipase (5%), weight loss (5%), muscle spasms (5%), decreased appetite (4%), rhabdomyolysis (3%), nausea (3%), hypertension (3%), increased alanine aminotransferase (3%), increased aspartate aminotransferase (3%), fatigue (2%), syncope (2%), anaemia (2%), dehydration (2%), hyperkalaemia (2%) and myalgia (2%). Rhabdomyolysis cases reported by investigators were not confirmed by the adjudication committee on muscle toxicity or the independent safety review. (2)

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Sonidegib与血浆蛋白的结合率超过97%，且结合与浓度无关。

Sonidegib is over 97% bound to plasma proteins, and binding is independent of concentration. (2)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Sonidegib 在空腹状态下迅速吸收，给药后2-4小时达到峰值浓度。(2) 然而，Sonidegib的总吸收率较低（大约为6-7%）。(1)

Sonidegib is rapidly absorbed in the fasted state with peak concentrations occurring 2-4 hours after administration. (2) However, the total absorption of Sonidegib is low (roughly 6-7%). (1)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约70%的索尼德吉布通过粪便排出，而30%通过尿液排出。

Around 70% of Sonidegib is eliminated in the feces, while 30% is eliminated in the urine. (2)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积估计值 = 9166 L (2)

Estimated volume of distribution = 9166 L (2)

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

基底细胞癌新分子实体药物

2015年7月24日，美国FDA批准了瑞士诺华公司的基底细胞癌新分子实体药物索尼吉布（Sonidegib）胶囊剂上市，商品名为Odomzo。这种药物用于治疗基底细胞癌。索尼吉布是Smoothened(SMO)蛋白质的药物靶点抑制剂，而SMO则是细胞分泌的Hedgehog信号传导通路的一部分。人体中的Hedgehog信号分子在指导胚胎生长和空间规划的发展以及器官和肢体发育中发挥关键作用，其缺失可能是某些癌症和先天缺陷的重要诱因。

随着研究深入，与癌有关的癌基因及抑癌基因不断被发现，这些发现进一步阐明了癌的发生机制，并为癌症治疗提供了新的靶点。研究人员发现，在胚胎发育、组织分化过程中起调控作用的信号通路可能在肿瘤发生中发挥重要作用。

生物活性

LDE225 (NVP-LDE225, Erismodegib) 是一种Smoothened(Smo)拮抗剂，能够抑制Hedgehog (Hh)信号通路，在无细胞试验中的IC50分别为1.3 nM（小鼠）和2.5 nM（人），处于Phase 3阶段。

体外研究

LDE 225 可在0.6-0.8μM剂量上抑制1nM-25nM Hh激动剂Ag1.5 处理的TM3荧光报告细胞系。

体内研究

LDE225与小鼠、大鼠以及人源血浆蛋白结合能力强（>99%），同时与狗和猴子血浆蛋白有适度结合，分别为77 % 和85%。PAMPA 实验表明，LDE225具有90.8%的渗透性。在梯度稀释试验中，在临床物种上显示出很好的口服药效，其生物利用度范围为69%到102%之间。LDE225呈弱碱性，pKa值仅为4.20，并且水溶性较弱。研究表明，LDE225具有剂量依赖的抗肿瘤活性。

• 给药剂量在5 mg/kg/天、一天一次时，LDE225能明显抑制肿瘤生长，与33%的T/C值相符。
• 在10 mg/kg/天和20 mg/kg/天的一次给药后，LDE225分别达到51%和83%的退化效果。
• Gli1 mRNA抑制性与LDE225介导的肿瘤与血浆接触有关。在四天的治疗周期中，LDE225成功穿过血脑屏障，抑制了肿瘤生长，并显著减少了Rip1-Tag2小鼠中的肿瘤体积至95.7%。
• LDE225还减少给药处理小鼠间质状标志基因的表达。

结论

索尼吉布（Sonidegib）作为针对基底细胞癌的新分子实体药物，展现出了显著的生物活性和临床应用潜力。这些研究结果为进一步开发和优化治疗方案提供了重要依据。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  sonidegib 在 甲酸铵 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.33h， 生成 N-(6-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] METABOLITES OF SONIDEGIB (LDE225)
  [FR] MÉTABOLITES DE SONIDEGIB (LDE225)

  摘要：

  本文提供了N-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啡啉)吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺（索尼地吉，LDE225）的代谢产物，这些代谢产物调节Hedgehog信号通路的活性，并且在治疗与Hedgehog信号通路活性相关的疾病方面具有用处，包括例如大脑、肌肉、皮肤和前列腺癌、髓母细胞瘤、胰腺腺癌和小细胞肺癌。

  公开号：

  WO2015092720A1
• 作为产物：
  描述：

  6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺 在 四(三苯基膦)钯 、 水 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 sonidegib
  参考文献：
  名称：

  Sonidegib phosphate: Smoothened (SMO) receptor antagonist oncolytic

  摘要：

  Sonidegib phosphate (LDE-225) is a potent, orally bioavailable, selective inhibitor of smoothened protein, a key downstream transducer of the hedgehog signaling pathway. This pathway has been recently associated with cancer development and progression in several tumor types, and components of this pathway have been regarded as targets for the development of new anticancer agents. In preclinical studies, sonidegib bound to smoothened protein with high affinity, leading to dose-related inhibition of hedgehog signaling, ultimately resulting in tumor growth arrest and regression. In early clinical studies, sonidegib showed a favorable safety profile and demonstrated promising antitumor activity, mainly in basal cell carcinoma and medulloblastoma. Ongoing trials are evaluating sonidegib either alone in selected cancer types or in combination with conventional cytotoxic drugs against a broad range of solid tumors.

  DOI：

  10.1358/dof.2014.039.010.2207247

文献信息

• 一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法
  申请人：中山大学

  公开号：CN112209972A

  公开（公告）日：2021-01-12

  本发明属于有机合成及化学催化技术领域，公开了一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与其在室温空气条件下高效催化C‑N偶联反应的应用，和基于其的索尼吉布的合成方法。本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物结构以二苯基咪唑为主配体骨架、官能团化烯丙基为辅助配体，通过在催化剂的金属中心旁边引入官能团化烯丙基作为辅助配体，具有显著提升的催化活性及稳定性，可应用于高效催化C‑N偶联反应，特别是可在室温条件下高效催化C‑N偶联反应，并能得到高达99％的收率。本发明还提供了一种以芳基/脂肪胺、芳基氯代物为反应物，钯催化体系催化下，室温下三步法合成索尼吉布的方法，本发明合成方法步骤少、总收率可高达74.5％。
• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• BIPHENYLCARBOXAMIDE DERIVATIVES AS HEDGEHOD PATHWAY MODULATORS
  申请人：Dierks Christine

  公开号：US20100197659A1

  公开（公告）日：2010-08-05

  The invention provides a method for modulating the activity of the hedgehog signaling pathway. In particular, the invention provides a method for inhibiting aberrant growth states resulting from phenotypes such as Ptc loss-of-function, hedgehog gain-of-function, smoothened gain-of-function or Gli gain-of-function, comprising contacting a cell with a sufficient amount of a compound of Formula I.

  该发明提供了一种调节刺猬信号通路活性的方法。具体来说，该发明提供了一种抑制由于Ptc功能丧失、刺猬功能增强、smoothened功能增强或Gli功能增强等表型引起的异常生长状态的方法，包括将细胞与化合物I式的足够量接触。
• An efficient continuous flow approach to furnish furan-based biaryls
  作者：Trieu N. Trinh、Lacey Hizartzidis、Andrew J. S. Lin、David G. Harman、Adam McCluskey、Christopher P. Gordon

  DOI：10.1039/c4ob01641f

  日期：——

  Suzuki cross-couplings of 5-formyl-2-furanylboronic acid with activated or neutral aryl bromides were performed under continuous flow conditions in the presence of (Bu)₄N⁺F⁻and the immobilisedt-butyl based palladium catalyst CatCart™ FC1032™.

  直接给您结果：

  在连续流动条件下，在(Bu)₄N⁺F⁻和固定化的t-丁基基团钯催化剂CatCart™ FC1032™的存在下，使用活化或中性芳基溴化物对5-甲酰基-2-呋喃基硼酸进行了铃木偶联反应。

• Novel Compounds Modulating The Hedgehog Protein Signaling Pathway, Marked Forms Thereof, And Applications
  申请人：Centre National De La Recherche Scientifique

  公开号：US20140228441A1

  公开（公告）日：2014-08-14

  The invention relates to compounds of formula (I), and the use thereof as a drug, particularly for the treatment of tumors associated with hyperactivation of the hedgehog protein signaling pathway, treatment of neurodegenerative diseases, treatment of diseases related to cerebral development (holoprosencephaly), for stem cell monitoring treatment of cerebrovascular accidents and cardiovascular accidents, treatment of diseases involving oligodendrocytes and diseases involving neurolemmocytes, for application thereof in vitro for modulating human or animal stem cell renewal, and for the treatment of diabetes. The invention also relates to pharmaceutical compositions having a compound of formula (I). The invention also relates to a method for radio-marking compounds having formula (I), the marked compounds, and the use of the compounds as research tools, and method for screening and/or identifying ligands in the Smoothened receptor (Smo) binding sites, methods for identifying agonists and antagonists of the Smoothened receptor, and a method for identifying cells.

  该发明涉及式(I)的化合物，以及其作为药物的用途，特别是用于治疗与刺刺蛋白信号通路的高活化相关的肿瘤，治疗神经退行性疾病，治疗与脑发育相关的疾病（全脑前脑发育不全），用于干细胞监测治疗脑血管事故和心血管事故，治疗涉及寡脂髓细胞和涉及神经鞘细胞的疾病，用于体外应用以调节人类或动物干细胞更新，并用于治疗糖尿病。该发明还涉及具有式(I)化合物的药物组合物。该发明还涉及一种标记具有式(I)的化合物的方法，标记的化合物，以及将化合物用作研究工具的用途，以及筛选和/或识别Smoothened受体（Smo）结合位点中配体的方法，识别Smoothened受体的激动剂和拮抗剂的方法，以及识别细胞的方法。