依普罗沙坦 | 133040-01-4

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 依普罗沙坦
• 中文别名: 依普沙坦；甲磺酸依普沙坦；(E)-Α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸；(E)- Α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸
• 英文名称: eprosartan
• 英文别名: anhydrous (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylene-2-thiophenepropionic acid；(E)-3-<2-butyl-1-<(4-carboxyphenyl)methyl>imidazol-5-yl>-2-(2-thienylmethyl)-2-propenoic acid；α-[[2-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylene]-(αΕ)-2-thiophenepropanoic acid；4-[2-butyl-5-((E)-2-carboxy-3-thiophen-2-ylpropenyl)imidazol-1-ylmethyl]benzoic acid；eprosartan mesylate；4-[[2-butyl-5-[(E)-2-carboxy-3-thiophen-2-ylprop-1-enyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid
• CAS: 133040-01-4
• 化学式: C₂₃H₂₄N₂O₄S
• 分子量: 424.521
• InChiKey: OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N

物化性质

• 熔点：
  250-253°C
• 溶解度：
  二氯甲烷（微溶）、甲醇（微溶）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from methanol
• 蒸汽压力：
  3.3X10-15 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Stable under recommended storage conditions.
• 分解：
  Hazardous decomposition products: Hazardous decomposition products formed under fire conditions. - Carbon oxides, nitrogen oxides (NOx), Sulphur oxides.
• 解离常数：
  pKa1 = 3.11 (phenyl carboxylic acid); pKa2 = 3.76 (alpha,beta-unsaturatedcarboxylic acid); pKa3 = 7.08 (N-heterocyclic ring) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Eprosartan 不通过细胞色素 P450 系统代谢。它主要以原药形式排出。口服剂量的不到 2% 以葡萄糖苷酸形式在尿液中排出。

Eprosartan is not metabolized by the cytochrome P450 system. It is mainly eliminated as unchanged drug. Less than 2% of an oral dose is excreted in the urine as a glucuronide.

来源:DrugBank

代谢

在口服(14)C依普罗沙坦后，约90%在粪便中回收，约7%在尿液中。尿液中排出的放射性物质中，大约20%是依普罗沙坦的酰基葡萄糖醛酸苷，其余80%为未改变的依普罗沙坦。

Following an oral dose of (14)C eprosartan, about 90% is recovered in the feces and about 7% in the urine. Approximately 20% of the radioactivity excreted in the urine was an acyl glucuronide of eprosartan with the remaining 80% being unchanged eprosartan.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

识别和使用：依普罗沙坦是一种白色至类白色的结晶性粉末，被配制成口服片剂。依普罗沙坦是血管紧张素II型1（AT1）受体的拮抗剂。它单独使用或与其他类别的抗高血压药物联合使用，用于管理高血压。人类暴露和毒性：怀孕期间使用依普罗沙坦是禁忌的。尽管在第一季度使用并不表明有主要畸形的危险，但在第二和第三季度使用可能会导致胎儿畸形和严重的胎儿及新生儿毒性。胎儿毒性效应可能包括无尿、羊水过少、胎儿头骨发育不良、宫内生长受限、早产和动脉导管未闭。与无尿相关的羊水过少可能会导致胎儿肢体挛缩、颅面变形和肺发育不良。在子宫内暴露于依普罗沙坦后，新生儿可能会出现对升压剂和容量扩张均无效的严重无尿和低血压。在体外的人类外周淋巴细胞中，依普罗沙坦在有代谢激活的情况下对断裂性是模棱两可的，在没有代谢激活的情况下是阴性的。在相同的实验中，依普罗沙坦在有代谢激活的情况下对多倍体是阳性的，在没有代谢激活的情况下对多倍体是模棱两可的。动物研究：在饮食限制的大鼠或自由进食的小鼠中，依普罗沙坦在600 mg和2000 mg/kg/天的剂量下，长达2年的时间内并未表现出致癌性。此外，雄性和雌性大鼠的生殖性能也未受到依普罗沙坦的影响。当依普罗沙坦以口服剂量高达1000 mg/kg/天给予怀孕大鼠时，并未观察到对胎儿在子宫内或出生后发育和成熟的不良影响。依普罗沙坦已显示出在给予怀孕兔口服剂量时会产生母体和胎儿毒性（母体和胎儿死亡率、母体体重和食物消耗量低、吸收、流产和窝丢失）。依普罗沙坦在体外细菌或哺乳动物细胞（小鼠淋巴瘤实验）中并未表现出诱变性。依普罗沙坦也未在体内引起结构性的染色体损伤（小鼠微核实验）。

IDENTIFICATION AND USE: Eprosartan is a white to off-white crystalline powder that is formulated into oral tablets. Eprosartan is an angiotensin II type 1 (AT1) receptor antagonist. It is used alone or in combination with other classes of antihypertensive agents in the management of hypertension. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: The use of eprosartan during pregnancy is contraindicated. While use during the first trimester does not suggest a risk of major anomalies, use during the second and third trimester may cause teratogenicity and severe fetal and neonatal toxicity. Fetal toxic effects may include anuria, oligohydramnios, fetal hypocalvaria, intrauterine growth restriction, premature birth, and patent ductus arteriosus. Anuria-associated oligohydramnios may produce fetal limb contractures, craniofacial deformation, and pulmonary hypoplasia. Severe anuria and hypotension that are resistant to both pressor agents and volume expansion may occur in the newborn following in utero exposure to eprosartan. In human peripheral lymphocytes in vitro, eprosartan was equivocal for clastogenicity with metabolic activation, and was negative without metabolic activation. In the same assay, eprosartan was positive for polyploidy with metabolic activation and equivocal for polyploidy without metabolic activation. ANIMAL STUDIES: Eprosartan was not carcinogenic in dietary restricted rats or ad libitum fed mice dosed at 600 mg and 2000 mg/kg/day, respectively, for up to 2 years. Also, the reproductive performance of male and female rats was unaffected by administration of eprosartan. No adverse effects on in utero or postnatal development and maturation of offspring were observed when eprosartan was administered to pregnant rats at oral doses up to 1000 mg /kg/day. Eprosartan has been shown to produce maternal and fetal toxicities (maternal and fetal mortality, low maternal body weight and food consumption, resorptions, abortions and litter loss) in pregnant rabbits given oral doses. Eprosartan was not mutagenic in vitro in bacteria or mammalian cells (mouse lymphoma assay). Eprosartan also did not cause structural chromosomal damage in vivo (mouse micronucleus assay).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

Eprosartan 已与血清转氨酶升高的低发生率有关（

Eprosartan has been associated with a low rate of serum aminotransferase elevations (

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：eprosartan

Compound:eprosartan

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

单次口服300毫克依普罗沙坦的绝对生物利用度大约为13%。与食物同服依普罗沙坦会延迟吸收。

Absolute bioavailability following a single 300 mg oral dose of eprosartan is approximately 13%. Administering eprosartan with food delays absorption.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

Eprosartan is excreted in animal milk; it is not known whether eprosartan is excreted in human milk. 埃普罗沙坦会分泌到动物乳汁中；目前尚不清楚埃普罗沙坦是否会分泌到人乳中。

Eprosartan is excreted in animal milk; it is not known whether eprosartan is excreted in human milk.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

依普罗沙坦与血浆蛋白的结合率高（大约98%），在达到治疗剂量的浓度范围内是恒定的。两项三期临床试验的汇总群体药代动力学分析显示，299名男性和172名女性轻至中度高血压患者（年龄20至93岁）的依普罗沙坦表现出平均60岁患者的群体平均口服清除率（CL/F）为48.5 L/小时。群体平均稳态分布容积（Vss/F）为308 L。依普罗沙坦的药代动力学不受体重、种族、性别或基线时高血压严重程度的影响。口服清除率显示为年龄的线性函数，每增加一岁，CL/F降低0.62 L/小时。

Plasma protein binding of eprosartan is high (approximately 98%) and constant over the concentration range achieved with therapeutic doses. The pooled population pharmacokinetic analysis from two Phase 3 trials of 299 men and 172 women with mild to moderate hypertension (aged 20 to 93 years) showed that eprosartan exhibited a population mean oral clearance (CL/F) for an average 60-year-old patient of 48.5 L/hr. The population mean steady-state volume of distribution (Vss/F) was 308 L. Eprosartan pharmacokinetics were not influenced by weight, race, gender or severity of hypertension at baseline. Oral clearance was shown to be a linear function of age with CL/F decreasing 0.62 L/hr for every year increase.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

依普罗沙坦通过胆汁和肾脏排泄，主要是以未改变的化合物形式。口服剂量的不到2%以葡萄糖苷酸形式在尿液中排出。在口服和静脉给药(14)C依普罗沙坦的人体受试者中没有发现活性代谢物。依普罗沙坦是血浆和粪便中发现的唯一与药物相关的化合物。静脉给药(14)C依普罗沙坦后，大约61%的物质在粪便中回收，大约37%在尿液中回收。口服(14)C依普罗沙坦剂量后，大约90%在粪便中回收，大约7%在尿液中回收。

Eprosartan is eliminated by biliary and renal excretion, primarily as unchanged compound. Less than 2% of an oral dose is excreted in the urine as a glucuronide. There are no active metabolites following oral and intravenous dosing with (14)C eprosartan in human subjects. Eprosartan was the only drug-related compound found in the plasma and feces. Following intravenous (14)C eprosartan, about 61% of the material is recovered in the feces and about 37% in the urine. Following an oral dose of (14)C eprosartan, about 90% is recovered in the feces and about 7% in the urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

单次口服300毫克厄洛沙坦的绝对生物利用度大约为13%。在空腹状态下，口服给药后1到2小时，厄洛沙坦的血浆浓度达到峰值。与食物同服厄洛沙坦会延迟吸收，并导致Cmax和AUC值的变化（小于25%），这些变化在临床上似乎并不重要。在100毫克到800毫克的剂量范围内，厄洛沙坦的血浆浓度以略小于剂量比例的方式增加。多次口服600毫克厄洛沙坦后，厄洛沙坦的平均终末消除半衰期约为20小时。长期使用时，厄洛沙坦不会显著累积。

Absolute bioavailability following a single 300 mg oral dose of eprosartan is approximately 13%. Eprosartan plasma concentrations peak at 1 to 2 hours after an oral dose in the fasted state. Administering eprosartan with food delays absorption, and causes variable changes (<25%) in Cmax and AUC values which do not appear clinically important. Plasma concentrations of eprosartan increase in a slightly less than dose-proportional manner over the 100 mg to 800 mg dose range. The mean terminal elimination half-life of eprosartan following multiple oral doses of 600 mg was approximately 20 hours. Eprosartan does not significantly accumulate with chronic use.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

概述

依普沙坦是一种新一代抗高血压药物。它选择性地阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，拮抗与血管紧张素Ⅱ相关的AT1型受体效应，包括血管收缩、钠水潴留、醛固酮释放和血管平滑肌细胞肥大等，从而对效应器起保护作用。依普沙坦具有高度选择性，能够抑制醛固酮分泌，阻止肾血流量降低，并在低浓度下有效增加肾血流量。该药物适用于高血压治疗。

临床应用

依普沙坦（Eprosartan），化学名为(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。它由史克必成公司开发，商品名为Teveten。该药于1998年在德国上市，并在2000年进入英国市场。依普沙坦是一种选择性AT1受体拮抗剂，通过阻断AT1受体松弛血管平滑肌，使血管舒张，促进排钠利水，减少血容量从而产生降压作用。

药代动力学 吸收

依普沙坦口服吸收快但不完全，生物利用度约为13%。富含脂质的食物会减缓其吸收，但不会影响吸收率。正常年轻人血药浓度达峰时间为1～3小时（中位数为1.5小时），老年人则为2.5小时。

分布

依普沙坦的稳态表观分布容积约为12.6L，与血液蛋白结合率高达98%。

代谢

在体内几乎不进行代谢降解，也不通过细胞色素P450系统代谢。

排泄

主要通过胆道和肾脏排泄。在低于60℃下减压蒸出甲苯后剩余物直接用于下一步反应。药物主要以原形从尿液中排出。

生产工艺

依普沙坦的生产工艺如下：

1. 合成原料准备：将155.0kg（1018mol）155.0kg 1-溴代甲基苯甲酸甲酯溶解于775.0L乙酸乙酯中，在室温下加入131.5kg（1527mol）丙烯酸甲酯，并逐步加入7.75kg（50.9mol）1,8-二氮杂双环[5．4．0]十二-7-烯，搅拌至完全反应。然后在低于60℃下减压蒸出过剩的丙烯酸甲酯和乙酸乙酯。

2. 第一步缩合：将上述剩余物溶于1033L甲苯中，并加入267.3kg（1171mol）(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯及21.7kg（255mol）哌啶，在减压回流下反应，直至完全。冷却后用盐水和水洗去大部分哌啶，并在低于60℃下减压蒸出甲苯。

3. 第二步缩合：将剩余物溶于583L甲苯中并加入291.6kg（1273mol）对溴甲基苯甲酸甲酯，在70-75℃搅拌30分钟，随后在低于60-70℃下蒸出甲苯。加热至95-100℃反应完全。

4. 水解：冷却后加入含1% v/v甲醇的乙醇，再加203.7kg（5093mol）氢氧化钠溶液，回流直至水解完全。

5. 纯化与沉淀：将混合物冷却至50-60℃，用6mol/L盐酸调pH值为5.1-5.3，并在室温放置2小时。过滤、洗涤，最终获得依普沙坦粗品，总收率为66.9%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依普罗沙坦 在 氯化亚砜 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  强大的非肽血管紧张素II受体拮抗剂。2. 1-（羧基苄基）咪唑-5-丙烯酸。

  摘要：

  详细描述了非肽血管紧张素II受体拮抗剂的咪唑5-丙烯酸系列的进一步发展（关于第1部分，请参阅：J。Med。Chem。1992，35，3858）。为了模拟血管紧张素II的Tyr4残基，进行了N-苄基环取代的修饰。在N-苄基环上引入对羧酸导致发现了对受体具有纳摩尔摩尔亲和力和良好口服活性的化合物。这些有效拮抗剂的SAR研究表明，除了两个酸性基团以外，噻吩基环，（E）-丙烯酸和咪唑环对于高效力也很重要。另外，提出了母体二酸与血管紧张素II和代表性的联苯基四唑非肽血管紧张素II受体拮抗剂的叠加比较。母体二酸类似物SK＆

  DOI：

  10.1021/jm00065a011
• 作为产物：
  描述：

  甲基(E)-3-[2-丁基-1-[(4-甲氧羰基苯基)甲基]咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基甲基)-2-丙烯酸酯 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以58%的产率得到依普罗沙坦
  参考文献：
  名称：

  2-Butyl-4-iodoimidazole-5-carboxaldehyde：一种用于合成高度官能化咪唑的多功能中间体

  摘要：

  摘要 描述了2-丁基-4-碘咪唑-5-甲醛1的简便制备。该中间体在合成高度功能化的咪唑方面的多功能性通过两种有效和选择性血管紧张素 II 受体拮抗剂的合成得到证明。

  DOI：

  10.1080/00397919308011184

文献信息

• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED CONDITIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS LIÉS AU STRESS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2010137738A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention provides a novel heterocyclic compound. A heterocyclic compound represented by general formula (1) wherein, R1 and R2, each independently represent hydrogen; a phenyl lower alkyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group and the like on a benzene ring and/or a lower alkyl group; or a cyclo C3-C8 alkyl lower alkyl group; or the like; R3 represents a lower alkynyl group or the like; R4 represents a phenyl group that may have a substituent(s) selected from the group consisting of a 1,3,4-oxadiazolyl group that may have e.g., halogen or a heterocyclic group selected from pyridyl group and the like; the heterocyclic group may have at least one substituent(s) selected from a lower alkoxy group and the like or a salt thereof.

  本发明提供了一种新颖的杂环化合物。一种由通式（1）表示的杂环化合物，其中，R1和R2分别独立表示氢；苯基较低烷基基团，可能在苯环和/或较低烷基基团上具有从较低烷基基团等组成的取代基；或环C3-C8烷基较低烷基基团；或类似物；R3表示较低炔基基团或类似物；R4表示可能具有从1,3,4-噁二唑基团（例如，卤素）或从吡啶基团等组成的取代基的苯基团；所述杂环基可能具有至少一个从较低烷氧基等选择的取代基或其盐。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED PYRROLOTRIAZINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] PYRROLOTRIAZINES À SUBSTITUTION SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015091156A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  This invention relates to novel sulfoximine substituted pyrrolotriazine derivatives of formula wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的噻氧亚胺取代吡咯三嗪衍生物，其化学式中Ar、R1和R2的定义如描述和权利要求中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。