[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯 | 365998-36-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: [(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
• 中文别名: 依度沙班中间体
• 英文名称: tert-butyl [(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimethylamino)carbonyl]cyclohexyl]carbamate
• 英文别名: (1S,2R,4S)-N2-(tert-butoxycarbonyl)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1,2-cyclohexanediamine；tert-Butyl ((1R,2S,5S)-2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate；tert-butyl N-[(1R,2S,5S)-2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamate
• CAS: 365998-36-3
• 化学式: C₁₄H₂₇N₃O₃
• 分子量: 285.387
• InChiKey: JCHIBKSSZNWERE-GARJFASQSA-N

物化性质

• 沸点：
  434.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.09±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  84.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P302+P352,P304+P340,P310,P330,P361,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，干燥，密封。

制备方法与用途

依度沙班中间体是一种用于有机合成和医药生产的中间体，适用于实验室研发及化工医药合成过程。它主要用作原料药依度沙班的合成中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯 在 水 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 生成 伊多塞班对甲苯磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法

  摘要：

  本发明提供了用2，2，2‑三氯‑1‑(4，5，6，7‑四氢‑5‑甲基噻唑并[5，4‑c]吡啶鎓‑1‑基)乙酮氯化物制备依度沙班的方法。其中包括：2，2，2‑三氯‑1‑(4，5，6，7‑四氢‑5‑甲基噻唑并[5，4‑c]吡啶鎓‑1‑基)乙酮氯化物，即109C5‑11的制备方法；N1‑[(1S，2R，4S)‑2‑氨基‑4‑[(二甲氨基)羰基]环己基]‑N2‑(5‑氯‑2‑吡啶基)乙二酰胺双甲磺酸盐，即109T2‑31的制备方法；用109C5‑11作为酰化试剂与109T2‑31制备了依度沙班。新方法避免了现有工艺需使用昂贵的缩合剂EDCI·HCl以及活化剂HOBt的缺点。本发明的新方法有利于更经济、更高效地实现工业化规模来生产对甲苯磺酸依度沙班水合物。

  公开号：

  CN111393456B
• 作为产物：
  描述：

  3-环己烯-1-甲酸 在 N-甲基吗啉 、 吡啶 、 1,3-二溴-5,5-二甲基海因 、 氨 、 水 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 49.0h， 生成 [(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  开发一种高效的合成依多沙班关键中间体的生产工艺

  摘要：

  我们报告了一种新型合成方法的开发，该方法可用于合成edoxaban的关键中间体。新的合成方法的主要特征是对关键手性溴内酯的合成方法进行了改进，利用邻近基团的参与进行有趣的环化反应以构建差异保护的1,2-顺式-二胺以及应用了塞子技术-流反应器技术可使不稳定的中间体反应成几百公斤规模。通过实施这些更改，可明显提高制备依多沙班的总产量，并导致更高效，更环保的生产过程。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00413

文献信息

• Diamine derivatives
  申请人：Ohta Toshiharu

  公开号：US20050020645A1

  公开（公告）日：2005-01-27

  A compound represented by the general formula (1): Q 1 -Q 2 -T 0 -N(R 1 )-Q 3 -N(R 2 )-T 1 -Q 4 (1) wherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms or the like; Q 1 is a saturated or unsaturated, 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may be substituted, or the like; Q 2 is a single bond or the like; Q 3 is a group in which Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, or the like; and T 0 and T 1 are carbonyl groups or the like; a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof. The compound is useful as an agent for preventing and/or treating cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina pectoris, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Buerger's disease, deep venous thrombosis, disseminated intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after valve or joint replacement, thrombus formation and reocclusion after angioplasty, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), thrombus formation during extracorporeal circulation, or blood clotting upon blood drawing.

  通用式（1）表示的化合物： Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4（1） 其中R1和R2是氢原子或类似物；Q1是饱和或不饱和的、5-或6-成员环烃基，可以被取代，或类似物；Q2是单键或类似物；Q3是一个基团，其中Q5是具有1至8个碳原子的烷基基团，或类似物；T0和T1是羰基团或类似物；其盐、溶剂合物或N-氧化物。 该化合物可用作预防和/或治疗脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗死、肺栓塞、布尔格病、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、瓣膜或关节置换后的血栓形成、血管成形术后的血栓形成和再闭塞、全身性炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征（MODS）、体外循环期间的血栓形成，或抽血时的血液凝结。
• Design, synthesis, and SAR of cis-1,2-diaminocyclohexane derivatives as potent factor Xa inhibitors. Part I: Exploration of 5–6 fused rings as alternative S1 moieties
  作者：Kenji Yoshikawa、Aki Yokomizo、Hiroyuki Naito、Noriyasu Haginoya、Shozo Kobayashi、Toshiharu Yoshino、Tsutomu Nagata、Akiyoshi Mochizuki、Ken Osanai、Kengo Watanabe

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.10.023

  日期：2009.12.15

  A series of cis-1,2-diaminocyclohexane derivatives were synthesized with the aim of optimizing previously disclosed factor Xa (fXa) inhibitors. The exploration of 5–6 fused rings as alternative S1 moieties resulted in two compounds which demonstrated improved solubility and reduced food effect compared to the clinical candidate, compound A. Herein, we describe the synthesis and structure–activity relationship

  为了优化先前公开的因子Xa（fXa）抑制剂，合成了一系列顺式-1,2-二氨基环己烷衍生物。探索5-6个稠合环作为S1的替代部分，与临床候选化合物A相比，发现了两种化合物具有更高的溶解度和降低的食物效果。在这里，我们描述了一些预期化合物的合成和结构-活性关系（SAR），以及理化性质和药代动力学（PK）谱。
• Design, synthesis, and SAR of cis-1,2-diaminocyclohexane derivatives as potent factor Xa inhibitors. Part II: Exploration of 6–6 fused rings as alternative S1 moieties
  作者：Kenji Yoshikawa、Shozo Kobayashi、Yumi Nakamoto、Noriyasu Haginoya、Satoshi Komoriya、Toshiharu Yoshino、Tsutomu Nagata、Akiyoshi Mochizuki、Kengo Watanabe、Makoto Suzuki

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.10.024

  日期：2009.12.15

  derivatives possessing a 6–6 fused ring for the S1 moiety were synthesized as novel factor Xa (fXa) inhibitors. The synthesis, structure–activity relationship (SAR), and physicochemical properties are reported herein, together with the discovery of compound 45c, which has potent anti-fXa activity, good physicochemical properties and pharmacokinetic (PK) profiles, including a reduced negative food effect

  合成了一系列具有S1部分6-6稠合环的顺式-1,2-二氨基环己烷衍生物，作为新颖的Xa因子（fXa）抑制剂。本文报道了合成，结构-活性关系（SAR）和理化性质，并发现了具有强大的抗fXa活性，良好的理化性质和药代动力学（PK）的化合物45c，包括降低的不良食物效应。
• 一种依度沙班中间体的制备方法
  申请人：沧州那瑞化学科技有限公司

  公开号：CN111606826B

  公开（公告）日：2022-02-22

  本发明涉及医药技术领域，具体公开一种依度沙班中间体的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：将化合物Ⅱ噻吩衍生物与丙烯酸，进行双烯合成，经过手性拆分，得到化合物Ⅳ；与二甲胺盐酸盐进行酰胺化反应，得化合物Ⅴ；与二碳酸二叔丁酯，在氢气气氛下反应，得到化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'；经氨基脱保护和经手性拆分，得化合物Ⅰ即依度沙班中间体。本发明提供的制备方法，操作步骤简洁，非对映体选择性高，有利于提高产品收率和降低生产成本，且没有危险试剂叠氮化钠的使用，也未涉及低温反应，降低了生产风险性，保证了反应的安全性和可操作性。
• METHOD FOR PRODUCING (1S,4S,5S)-4-BROMO-6-OXABICYCLO[3.2.1]OCTAN-7-ONE
  申请人：DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED

  公开号：US20150353577A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  It is an object of the present invention to provide a method for efficiently producing (1S,4S,5S)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one (1), which is important as an intermediate compound for the production of an FXa-inhibiting compound. A method for producing (1S,4S,5S)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one (1), which comprises treating an (R)-α-phenylethylamine salt of (S)-3-cyclohexene-1-carboxylic acid with 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin or N-bromosuccinimide in a solvent.

  本发明的目的是提供一种有效生产(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧代-3.2.1]辛烷-7-酮(1)的方法，该方法对于生产FXa抑制化合物的中间体至关重要。一种生产(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧代-3.2.1]辛烷-7-酮(1)的方法，包括用1,3-二溴-5,5-二甲基海因或溴代琥珀酰亚胺处理(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐在溶剂中。