4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸 | 956460-96-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸
• 英文名称: 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid
• 英文别名: 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid
• CAS: 956460-96-1
• 化学式: C₁₇H₂₃N₅O₄
• 分子量: 361.401
• InChiKey: BXOSYQSFTOLZST-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 4-Amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide (AZD5363), an Orally Bioavailable, Potent Inhibitor of Akt Kinases

  摘要：

  Wide-ranging exploration of analogues of an ATP-competitive pyrrolopyrimidine inhibitor of Akt led to the discovery of clinical candidate AZD5363, which showed increased potency, reduced hERG affinity, and higher selectivity against the closely related AGC kinase ROCK. This compound demonstrated good preclinical drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) properties and, after oral dosing, showed pharmacodynamic knockdown of phosphorylation of Akt and downstream biomarkers in vivo, and inhibition of tumor growth in a breast cancer xenograft model.

  DOI：

  10.1021/jm301762v
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 sodium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸
  参考文献：
  名称：

  多置換７−デアザプリン誘導体合成のための２，６−ジクロロ−８−ヨード−７−デアザプリン

  摘要：

  多置換７-デアザプリン誘導体的合成一直以来，根据置换基的种类和位置，采用各种不同的合成途径。因此，想要合成多样化的衍生物需要大量的时间和精力。解决方法是使用下式（1）所示的2,6-二氯-8-碘-7-デアザプリン作为多置換7-デアザプリン衍生物合成的关键中间体。可以按照8位、6位和2位的顺序引入所需的置换基，因此对于合成目标多置換7-デアザプリン衍生物是有用的中间体。【选择图】无

  公开号：

  JP2016124825A
• 作为试剂：
  描述：

  O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-(3-amino-3-(4-chlorophenyl)propyl)acetamide 在 4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸 、 N-(3-amino-3-(4-chlorophenyl)propyl)acetamide 氮气 、 乙酸乙酯 、 水 、 magnesium sulfate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 1.08h， 以to afford tert-butyl 4-(3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate (1.04 g, 86%) as a white solid的产率得到tert-butyl 4-(3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  Novel Protein Kinase B Inhibitors - 060

  摘要：

  本发明涉及一种新型化合物组，其化学式为（I）或其盐： 其中Y、Z1、Z2、R1、R4、R5和n如规范中所述，可以用于治疗或预防通过蛋白激酶B（PKB）介导的疾病或医疗情况，如癌症。本发明还涉及包含所述化合物的制药组合物，使用所述化合物治疗由PKB介导的疾病的方法以及制备化合物（I）的方法。

  公开号：

  US20120190679A1

文献信息

• [EN] PYRROLO [2, 3 -D] PYRIMIDIN DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE B INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE COMME INHIBITEURS DE LA PROTÉINE KINASE B
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009047563A1

  公开（公告）日：2009-04-16

  The invention relates to a novel group of compounds of Formula (I) or salts thereof: wherein Y, Z1, Z2, R1, R4, R5 and n are as described in the specification, which may be useful in the treatment or prevention of a disease or medical condition mediated through protein kinase B (PKB) such as cancer. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds, methods of treatment of diseases mediated by PKB using said compounds and methods for preparing compounds of Formula (I).

  该发明涉及一类新型化合物，其化学式为（I）或其盐：其中Y、Z1、Z2、R1、R4、R5和n如规范中所述，这些化合物可能在通过蛋白激酶B（PKB）介导的疾病或医疗状况的治疗或预防中有用，例如癌症。该发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物治疗通过PKB介导的疾病的方法，以及制备化合物（I）的方法。
• Highly enantioselective hydrosilylation of N-(1,2-diarylethylidene)arylamines
  作者：Yongsheng Zheng、Zhouyang Xue、Lixin Liu、Chang Shu、Weicheng Yuan、Xiaomei Zhang

  DOI：10.1039/c2ob26672e

  日期：——

  By employing a chiral Lewis base as the catalyst, enantioselective hydrosilylation of N-(1,2-diarylethylidene)arylamines was realized. The reactions proceeded smoothly to afford various chiral 1,2-diarylethanamines with good yields (up to 99%) in good enantioselectivities (up to 98%). Furthermore, one of the products was employed in the synthesis of a pharmaceutical substance.

  通过使用手性路易斯碱作为催化剂，实现了 N-(1,2-diarylethylidene)芳胺的对映体选择性氢化。反应顺利进行，以良好的对映选择性（高达 98%）获得了各种手性 1,2-二叔亚乙基胺，收率高达 99%。此外，其中一种产品还被用于合成一种药物。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF AZD5363 AND NOVEL INTERMEDIATE USED THEREIN<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'AZD5363 ET NOUVEL INTERMÉDIAIRE UTILISÉ DANS CES DERNIERS
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2015181532A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  There is provided a process for the preparation of AZD5363, or a salt of AZD5363, comprising: (a) the reaction of 8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-oxa-l,8- diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione: or a salt thereof, with (S)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol, or a salt thereof, in the presence of base; and (b) either isolating AZD5363 or isolating AZD5363 as a salt. 8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-oxa-1,8-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione is provided and is prepared by reacting 4-(alkyloxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxylic acid, or a salt thereof, with a cyclising agent

  提供一种制备AZD5363或其盐的方法，包括：(a)将8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮或其盐与(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇或其盐在碱存在下反应；(b)隔离AZD5363或作为盐隔离AZD5363。提供8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，通过将4-(烷氧羰基氨基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸或其盐与环化剂反应制备。
• Discovery of Potent, Selective, and In Vivo Efficacious AKT Kinase Protein Degraders via Structure–Activity Relationship Studies
  作者：Xufen Yu、Jia Xu、Yudao Shen、Kaitlyn M. Cahuzac、Kwang-su Park、Brandon Dale、Jing Liu、Ramon E. Parsons、Jian Jin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c02165

  日期：2022.2.24

  potent, selective, and in vivo efficacious AKT degrader, MS21, which is a von Hippel–Lindau (VHL)-recruiting proteolysis targeting chimera (PROTAC) based on the AKT inhibitor AZD5363. However, no structure–activity relationship (SAR) studies that resulted in this discovery have been reported. Herein, we present our SAR studies that led to the discovery of MS21, another VHL-recruiting AKT degrader, MS143

  我们最近报道了一种强效、选择性和体内有效的 AKT 降解剂 MS21，它是一种基于 AKT 抑制剂 AZD5363 的 von Hippel–Lindau (VHL) 招募蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)。然而，尚未报道导致这一发现的构效关系 (SAR) 研究。在此，我们介绍了导致发现 MS21 的 SAR 研究，MS21 是另一种 VHL 募集 AKT 降解剂 MS143（化合物20），其效力与 MS21 相似，以及一种新型大脑 (CRBN) 募集 PROTAC，MS5033（化合物35）。化合物20和35通过劫持泛素-蛋白酶体系统，以浓度和时间依赖性方式诱导快速而稳健的 AKT 降解。化合物20在多种癌细胞系中比 AZD5363 更有效地抑制细胞生长。此外，20和35在小鼠中显示出良好的血浆暴露水平，适用于体内功效研究。最后，化合物20在异种移植模型中有效地抑制体内肿瘤生长而没有明显的毒性。
• SUBSTITUTED PIPERIDINES HAVING PROTEIN KINASE INHIBITING ACTIVITY
  申请人：Woodhead Steven John

  公开号：US20100093748A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  The invention provides PKA and PKB kinase-inhibiting compounds of the formula (I): or salts, solvates, tautomers or N-oxides thereof, wherein E is a five membered heteroaryl ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from O, N and S provided that no more than 1 heteroatom may be other than N; q and r are each is 0 or 1; provided that q+r is 1 or 2; T is N or a group CR 5 ; J 1 -J 2 is N═C(R 6 ), (R 7 )C═N, (R 8 )N—C(O), (R 8 ) 2 C—C(O), N═N or (R 7 )C═C(R 6 ); Q 3 is a bond or a saturated C 1-3 hydrocarbon linker group optionally substituted by fluorine and hydroxy; G is NR 2 R 3 , CN or OH; m and n are each 0 or 1, provided that m+n is 1 or 2, and provided also that m or n are each 0 when the adjacent ring member of ring E is S or O; R 1a and R 1b are the same or different and each is hydrogen or a substituent R 10 ; or R 1a and R 1b together with the carbon atoms or heteroatoms to which they are attached form a 5 or 6-membered aryl or heteroaryl ring, wherein the aryl or heteroaryl rings are optionally substituted by one or more substituents R 10 ; and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 6 , R 8 , and R 10 are as defined in the claims.

  本发明提供了式(I)的PKA和PKB激酶抑制化合物，或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物，其中E是一个五元杂环芳基环，包含1、2、3或4个从O、N和S中选择的杂原子，但不得多于1个杂原子不是N；q和r各自为0或1；前提是q+r为1或2；T为N或CR5基团；J1-J2为N═C(R6)、(R7)C═N、(R8)N—C(O)、(R8)2C—C(O)、N═N或(R7)C═C(R6)；Q3为键或饱和的C1-3烃基连接基团，可选地被氟和羟基取代；G为NR2R3、CN或OH；m和n各自为0或1，前提是m+n为1或2，且当环E的相邻环成员为S或O时，m或n各自为0；R1a和R1b相同或不同，各自为氢或取代基R10；或R1a和R1b与它们所连接的碳原子或杂原子一起形成一个5或6元芳基或杂芳基环，其中芳基或杂芳基环可选地被一个或多个取代基R10取代；R2、R3、R4、R5、R7、R6、R8和R10如权利要求所定义。