萘维拉平 | 129618-40-2

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 萘维拉平
• 中文别名: 奈韦拉平；11-环丙基-5,11-二羟基-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂唑-6-酮；奈伟拉平；那韦拉平；奈韦那平；萘韦拉平；11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-B:2',3'-E][1,4]二氮杂革-6-酮；奈夫拉平
• 英文名称: Nevirapine
• 英文别名: 2-cyclopropyl-7-methyl-2,4,9,15-tetrazatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3,5,7,12,14-hexaen-10-one
• CAS: 129618-40-2
• 化学式: C₁₅H₁₄N₄O
• mdl: MFCD00866928
• 分子量: 266.302
• InChiKey: NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  247°C
• 沸点：
  409.5°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1300 (rough estimate)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥22mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from pyridine and water
• 蒸汽压力：
  3.4X10-9 mm Hg @ 25 °C /Estimated/
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -4.52
• 解离常数：
  pKa = 2.8
• 稳定性/保质期：
  pKa值为2.8，该物质具有亲油性，分配系数为83。在pH值中性条件下，水中的溶解度约为0.1mg/ml；当pH＜3时，其溶解度较高。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.266
• 拓扑面积：
  58.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

肝脏。人体内的活体研究和体外的人类肝脏微粒体研究表明，奈韦拉平通过细胞色素P450 3A4的代谢广泛转化为多种羟基化代谢物。

Hepatic. In vivo studies in humans and in vitro studies with human liver microsomes have shown that nevirapine is extensively biotransformed via cytochrome P450 3A4 metabolism to several hydroxylated metabolites.

来源:DrugBank

代谢

肝脏通过细胞色素P450同型酶CYP3A4和CYP2B6对奈韦拉平进行氧化代谢，产生了包括2-、3-、8-和12-羟基奈韦拉平在内的几种代谢物。

Oxidative metabolism of nevirapine in the liver by cytochrome p450 isoforms CYP34A4 and CYP2B6 produces several metabolites including 2-, 3-, 8-, and 12-hydroxynevirapine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

人体内的活体研究和体外的人肝微粒体研究表明，奈韦拉平通过细胞色素P450的氧化代谢被广泛生物转化为几种羟基代谢物。体外的人肝微粒体研究提示，奈韦拉平的氧化代谢主要是由CYP3A家族的细胞色素P450同工酶介导的，尽管其他同工酶可能起到次要的作用。

In vivo studies in humans and in vitro studies with human liver microsomes have shown that nevirapine is extensively biotransformed via cytochrome p450 oxidative metabolism to several hydroxylated metabolites. In vitro studies with human liver microsomes suggest that oxidative metabolism of nevirapine is mediated primarily by cytochrome p450 isozymes from the CYP3A family, although other isozymes may have a secondary role.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

奈韦拉平已知的人类代谢物包括12-羟基-奈韦拉平、3-羟基奈韦拉平、2-羟基奈韦拉平和8-羟基奈韦拉平。

Nevirapine has known human metabolites that include 12-hydroxy-nevirapine, 3-Hydroxynevirapine, 2-Hydroxynevirapine, and 8-Hydroxynevirapine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

使用奈韦拉平治疗与ALT水平显著升高（超出正常上限5倍）有关，这种情况发生在4%至20%的患者中，并且有1%至5%的患者出现症状性升高。这些升高通常是暂时的，但可能会出现症状，并可能需要停用奈韦拉平。ALT升高的风险因素包括由于HCV或HBV导致的预先存在的肝病，以及可能是女性性别、CD4 T细胞计数超过250/μL，以及缺乏HIV感染（例如在急性暴露后给予预防时）。此外，在目前使用的20多种抗逆转录病毒药物中，奈韦拉平可能是导致严重、临床上明显的急性肝损伤最常见的原因。奈韦拉平导致的临床上明显的肝损伤的发生率高达1%，治疗患者中的死亡率约为0.1%。损伤的发生几乎总是在治疗的前6至8周内（平均3周），呈现的症状通常是腹痛和疲劳，随后是发热、皮疹和黄疸。大部分患者具有免疫性过敏性肝炎（奈韦拉平超敏反应综合征）的特征，包括皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多（案例2和3）。自身抗体并不常见。大多数情况下具有胆汁淤积特征，但最初的血清酶升高可能是肝细胞模式，特别是在严重病例中（案例1）。相关的皮疹可能很严重，与中毒性表皮坏死松解症或史蒂文斯-约翰逊综合征相一致。一些因奈韦拉平导致的临床上明显的肝毒性病例并未伴有超敏反应的迹象，这些通常在治疗的前8周后出现，但可能很严重，甚至致命。

Therapy with nevirapine is associated with significant elevations in ALT levels (above 5 times the upper limit of normal) in 4% to 20% of patients and symptomatic elevations in 1% to 5% of patients. These elevations are usually transient but can be symptomatic and may require discontinuation of nevirapine. Risk factors for ALT elevations include preexisting liver disease due to HCV or HBV, and possibly female gender, CD4 T cell counts above 250/μL, and absence of HIV infection (such as when given for prophylaxis after an acute exposure). In addition, among the more than 20 antiretroviral agents in current use, nevirapine is perhaps the most common cause of serious, clinically apparent acute liver injury. The frequency of clinically apparent liver injury due to nevirapine is as high as 1%, with fatalities occurring in approximately 0.1% of treated patients. The onset of injury is almost always within the first 6 to 8 weeks of therapy (average 3 weeks) and presenting symptoms are typically abdominal pain and fatigue, followed by fever, rash and jaundice. A large proportion of patients have features of immunoallergic hepatitis (nevirapine hypersensitivity syndrome) with rash, fever and eosinophilia (Cases 2 and 3). Autoantibodies are not common. Most instances have cholestatic features, but initial serum enzyme elevations may be hepatocellular in pattern, particularly in severe cases (Case 1). The associated rash can be severe and compatible with toxic epidermal necrosis or Stevens-Johnson syndrome. Some cases of clinically apparent hepatotoxicity due to nevirapine are not associated with signs of hypersensitivity, and these generally present after the first 8 weeks of therapy but can be severe and even fatal.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：奈韦拉平

Compound:nevirapine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：盒装警告

Label Section:Box warning

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

奈韦拉平在健康受试者和HIV-1感染成人中口服给药后容易被吸收（大于90%）。在健康成人中单次给药的绝对生物利用度对于50毫克片剂为93 ± 9%（平均值 ± 标准差），对于口服溶液为91 ± 8%。单次服用200毫克剂量后，4小时内达到的奈韦拉平血浆峰浓度为2 ± 0.4微克/毫升（7.5微摩尔）。已显示奈韦拉平片剂和悬浮剂在高达200毫克的剂量下具有相当的生物利用度和可互换性。当口服片剂与高脂肪餐一起服用时，其吸收程度与空腹状态相当。

Nevirapine is readily absorbed (greater than 90%) after oral administration in healthy subjects and adults with HIV-1 infection. The absolute bioavailability in healthy adults following a single dose administration is 93 ± 9% (mean ± SD) for a 50 mg tablet and 91 ± 8% for an oral solution. Peak plasma nevirapine concentrations of 2 ± 0.4 mcg/mL (7.5 micromolar) were attained by 4 hours following a single 200 mg dose. Nevirapine tablets and suspension have been shown to be comparably bioavailable and interchangeable at doses up to 200 mg. When the oral tablet is given with a high-fat meal, the extent of absorption is compared to that of the fasted-state.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

因此，细胞色素P450的代谢、葡萄糖苷酸结合以及葡萄糖苷酸化代谢物的尿液排泄是人类内维尔霉素生物转化和消除的主要途径。尿液中放射性物质的一小部分（<5%）由母化合物组成（代表总剂量的<3%）；因此，肾脏排泄在母化合物消除中扮演次要角色。

Thus cytochrome P450 metabolism, glucuronide conjugation, and urinary excretion of glucuronidated metabolites represent the primary route of nevirapine biotransformation and elimination in humans. Only a small fraction (<5%) of the radioactivity in urine (representing <3% of the total dose) was made up of parent compound; therefore, renal excretion plays a minor role in elimination of the parent compound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

1.21 ± 0.09 L/kg [表观分布容积，健康成年人，静脉注射] 奈韦拉平能够穿过胎盘，并且在母乳中被发现。

1.21 ± 0.09 L/kg [apparent volume of distribution, healthy adults, IV] Nevirapine is capable of crossing the placenta and is found in breast milk.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

奈韦拉平容易通过胎盘，并且在母乳中被发现。奈韦拉平的脑脊液-血浆比例大约为0.45。

Nevirapine readily crosses the placenta and has been found in breast milk. The CSF-plasma ratio for nevirapine is approximately 0.45.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

依法韦仑在健康成人或HIV感染者口服给药后容易被吸收（超过90%）。在12名健康成人中，单次服用一片30毫克片剂后，依法韦仑的绝对生物利用度为93%，而服用药物口服溶液后为91%。单次服用200毫克剂量后，平均血浆依法韦仑浓度峰值达到2微克/毫升，在4小时内达到。在多次给药后，血浆依法韦仑浓度峰值在200-400毫克/日的剂量范围内似乎呈线性增加。每日400毫克的依法韦仑剂量导致了稳态低谷血浆浓度为4.5微克/毫升。

Nevirapine is readily (more than 90%) absorbed following oral administration in healthy or HIV-infected adults. Absolute bioavailability of nevirapine in 12 healthy adults was 93% following administration of a single 30 mg tablet or 91% following administration of an oral solution of the drug. Peak plasma nevirapine concentrations average 2 ug/ml and are attained within 4 hours after a single 200 mg dose of the dose in adults. Following multiple doses, peak plasma nevirapine concentrations appear to increase linearly in the dosage range of 200-400 mg daily. Nevirapine dosage of 400 mg daily resulted in steady-state trough plasma concentrations of 4.5 ug/ml.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36,S37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934994000
• 危险品运输编号：
  UN 2206 6.1/PG 3
• RTECS号：
  JM5562500
• 危险类别：
  6.1
• 包装等级：
  III
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Nevirapine
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
BI-RG 587
NSC 641530
NVP
Nevarapine
Navirapi
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
非危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: BI-RG 587
别名
NSC 641530
NVP
Nevarapine
Navirapi
: C15H14N4O
分子式
: 266.30 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
无数据资料
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
最低致死剂量 经口 - 大鼠 - 400 mg/kg
最低致死剂量 经口 - 犬 - 3,200 mg/kg
TDLo 腹膜内的 - 大鼠 - 150 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 16. 其他信息
进一步信息
版权所有：2013 Co. LLC. 公司。许可无限制纸张拷贝，仅限于内部使用。
上述信息视为正确，但不包含所有的信息，仅作为指引使用。本文件中的信息是基于我们目前所知，就正
确的安全提示来说适用于本品。该信息不代表对此产品性质的保证。
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

制备方法与用途

逆转录酶抑制剂：奈韦拉平

奈韦拉平 (Nevirapine) 是第一个被批准的非核苷类逆转录酶抑制剂，随后地拉韦啶 (delavirdine) 被加入。奈韦拉平通常与其他抗逆转录病毒药物联合使用以治疗HIV-1感染，单独使用时会产生快速耐药性。

作用机制

奈韦拉平直接与 HIV-1 的逆转录酶结合，并通过破坏该酶的催化位点来阻断 RNA 依赖和 DNA 依赖的 DNA 聚合酶活性。

生物活性

Nevirapine (NSC 641530) 是一种非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），用于治疗HIV-1感染和艾滋病。体外研究表明，它对逆转录病毒来源的逆转录酶有很好的抑制活性，并且在鼠和人细胞系中是内源性逆转录的有效抑制剂。

Nevirapine还表现出对急性髓性白血病 (AML) 细胞系和原代细胞中的分化抑制作用。其化学性质为：从吡啶-水结晶，熔点247-249℃；pKa 2.8；亲油性；分配系数83；水中溶解度约0.1mg/ml（中性pH值），在pH<3时易溶。

内外研究

体外实验显示Nevirapine是HIV-1逆转录酶的高特异性抑制剂，在酶分析中的IC50为84nM，细胞培养物中抗HIV-1复制的IC50为40nM。此外，它还改变了RNA酶H的切割特异性，导致Nevirapine诱发的核糖核酸酶H活性超过切割特异性的预期变化。

体内研究发现，在所有雄性和雌性动物（包括小鼠、狗和猴）中，奈韦拉平的主要代谢物是4- CANVP。而在除雄性大鼠以外的所有其他动物中，3- OHNVP是主要的粪便代谢物。大鼠胆汁中的主要代谢物为4- CANVP 和12 OHNVP葡糖苷酸。

生产方法

奈韦拉平的合成步骤如下：

1. 由2-羟基-4-甲基-3-硝基吡啶(I)经三氯氧磷氯化生成(Ⅱ)
2. 再用还原剂得到3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶(Ⅲ)
3. 然后使用2-氯烟酰氯酰胺化为化合物(Ⅳ)，再进行NNN胺缩合得化合物(V)。
4. 最终在氢化钠作用下，于二甲基甲酰胺中回流得到奈韦拉平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  萘维拉平 在 palladium 10% on activated carbon 重水 、 sodium formate 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 48.0h， 以58%的产率得到d8-11-cyclopropyl-4-methyl-5H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6(11H)-one
  参考文献：
  名称：

  WO2008/103899

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2-氯烟酰氯 在 吡啶 、 sodium hydride 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 环己烷 、 xylene 为溶剂， 反应 67.5h， 生成 萘维拉平
  参考文献：
  名称：

  HIV-1逆转录酶的新型非核苷抑制剂。1.三环吡啶并苯并二氮杂二酮。

  摘要：

  新型吡啶并[2,3-b] [1,4]苯并二氮杂酮（I），吡啶并[2,3-b] [1,5]苯并二氮杂酮（II）和二吡啶并[3,2-b：2'，3发现在低至35 nM的浓度下，'-e] [1,4]二氮杂酮（III）在体外抑制1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）逆转录酶。在所有三个系列中，在内酰胺氮上优选小的取代基（例如甲基，乙基，乙酰基），而在另一个（N-11）二氮杂庚酮氮上优选稍大的烷基部分（例如乙基，环丙基）。通常，相对于在芳环上没有取代基的相应化合物，在A环上优选亲脂取代基，而在C环上的取代通常会降低效能。在内酰胺氮原子邻位的甲基取代可实现最大效力。然而，在这种情况下，优选未取代的内酰胺氮。A环上的其他取代基很容易被容忍。双吡啶二氮杂庚酮衍生物11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b：2'，3'-e] [1,4]二氮杂-6-1（96，奈韦拉平）是一种有效的（IC50

  DOI：

  10.1021/jm00111a045

文献信息

• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• 3-Aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
  申请人：Xue Chu-Biao

  公开号：US20060004018A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention is directed to compounds of Formula I: which are modulators of chemokine receptors. The compounds of the invention, and compositions thereof, are useful in the treatment of diseases related to chemokine receptor expression and/or activity.

  本发明涉及以下式的化合物： 这些化合物是趋化因子受体的调节剂。本发明的化合物及其组合物在治疗与趋化因子受体表达和/或活性相关的疾病方面是有用的。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。