((2R,3R)-3-((S)-1-(tert丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸 | 120205-50-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: ((2R,3R)-3-((S)-1-(tert丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸
• 中文别名: 利妥昔单抗中间体1；安塞曲匹中间体2；海兔毒素中间体
• 英文名称: N-Boc-(2R,3R,4S)-dolaproine
• 英文别名: (2R,3R)-3-((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropanoic acid；(2R,3R)-3-[(2S)-1-[(tert-butoxy)carbonyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoic acid；N-Boc-dolaproine；Boc-dolaproine；(2R,3R)-3-((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)-3-methoxy-2-methylpropionic acid；(2R,3R,2'S)-3-(N-tert-butoxycarbonyl-2'-pyrrolidinyl)-3-methoxy-2-methylpropanoic acid；(2R,3R,4S)-3-(N-tert-butoxycarbonyl-2'-pyrrolidinyl)-3-methoxy-2-methyl-propanoic acid；Boc-Dap-OH；Boc-Dap；(2R,3R)-3-methoxy-2-methyl-3-[(2S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]propanoic acid
• CAS: 120205-50-7
• 化学式: C₁₄H₂₅NO₅
• 分子量: 287.356
• InChiKey: LNEHHTWYEBGHBY-OUAUKWLOSA-N

物化性质

• 沸点：
  397.8±17.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.133±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  76.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，干燥密封。

制备方法与用途

海兔毒素是一种源自海洋生物的独特化合物，主要发现自长尾背肛海兔的消化腺中。作为线性缩肽类天然细胞毒性蛋白，它仅对癌细胞有杀灭作用，而不会影响正常细胞，因此被视作潜在的抗癌剂。

海兔概述 海兔是一种雌雄同体的生物，栖息于海底，身体裸露，其生殖孔之间通过卵精沟相连。目前已知约3000多种不同的海兔种类，广泛分布在全球各大海域。

海兔毒素的由来与结构 海兔毒素属于海洋生物毒素的一种，源于特定食藻软体动物长尾背肛海兔的消化腺。它是一种九肽分子，在自然界中的含量极低，具有显著的抗癌活性。截至目前，已经鉴定出18种含有特殊氨基酸的较短链状肽类化合物，并命名为dolastatin 1-18。其中Dolastatin3、Dolastatin10（简称D10）和Dolastatin15的结构已被确定；而D10是研究最为深入的一种，通常作为海兔毒素的代表。

Dolastatin10的详细介绍 D10是一种由4个氨基酸组成的线性缩肽类天然细胞毒性蛋白。从氨基端开始依次为dolavaline（Dov）、valine、dolaisoleuine（Dil）和dolaproine（Dap），以及特异性的可能源自苯丙氨酸的伯胺dolaphenie（Doe），这些氨基酸通过缩合形成九肽结构。尽管D10通常被视为5肽产物，但由于其含有9个不对称碳原子，故被称为九肽分子。它的相对分子质量为784。

此外，天然生成的D-10产量极低，现有的合成方法和路径仅限于实验室规模，无法满足日益增长的需求。研究的关键挑战在于高效立体选择性合成具有三个手性中心的Dolaproine（Dap），这是合成D10中最复杂的组分之一。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ((2R,3R)-3-((S)-1-(tert丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸 在 N-甲基吗啉 、 双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 、 三乙胺 、 焦碳酸二乙酯 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (S)-2-((S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((s)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-2-苯基-1-(噻唑-2-基）乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺
  参考文献：
  名称：

  有效的立体选择性合成dolastatin 10（一种来自海兔的抗肿瘤肽）

  摘要：

  已经开发了立体选择性和有效的合成途径，以合成来自海兔的抗肿瘤肽dolastatin 10。通过Evans aldol方法以高度立体选择性的方式制备了Dolaproine（一种不常见的成分）。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)92123-3
• 作为产物：
  描述：

  (S)-t-butyl 2-((1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-((R)-2-oxo-4-phenyloxazolidin-3-yl)propyl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 双氧水 、 lithium hydroxide 、 sodium sulfite 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 19.0h， 以99%的产率得到((2R,3R)-3-((S)-1-(tert丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸
  参考文献：
  名称：

  DOLASTATIN-10 DERIVATIVE, METHOD OF PRODUCING SAME AND ANTICANCER DRUG COMPOSITION CONTAINING SAME

  摘要：

  公开号：

  EP2889287B1

文献信息

• CYTOTOXIC PEPTIDES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES THEREOF
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20130129753A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention is directed to cytotoxic pentapeptides, to antibody drug conjugates thereof, and to methods for using the same to treat cancer.

  本发明涉及细胞毒性五肽，其抗体药物偶联物，以及使用它们治疗癌症的方法。
• 双链连接的细胞毒性药物偶联物
  申请人：杭州多禧生物科技有限公司

  公开号：CN110621673A

  公开（公告）日：2019-12-27

  本发明涉及以双链连接体连接的细胞毒性分子与细胞结合分子的偶联物，如结构式(I)所示.本发明还提供了以双链连接制备细胞毒性药物/分子与细胞结合剂的偶联物的特定方式。它还涉及偶联物在治疗癌症，或自身免疫疾病或传染病中的应用。
• [EN] CONJUGATION LINKERS CONTAINING 2,3-DIAMINOSUCCINYL GROUP<br/>[FR] LIEURS DE CONJUGAISON CONTENANT UN GROUPE 2,3-DIAMINOSUCCINYLE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020073345A1

  公开（公告）日：2020-04-16

  Provided is a conjugate of a cytotoxic drug/molecule to a cell-binding molecule with a bis-linker (adual-linker) containing a 2, 3-diaminosuccinyl group. It also relates to preparation of the conjugate of a cytotoxic drug/molecule to a cell-binding molecule with the bis-linker, particularly when the drug having functional groups of amino, hydroxyl, diamino, amino-hydroxyl, dihydroxyl, carboxyl, hydrazine, aldehyde and thiol for conjugation with the bis-linker in a specific manner, as well as the therapeutic use of the conjugates.

  提供的是将细胞毒性药物/分子与含有双联接剂（双联接剂）的细胞结合分子结合的共轭物。它还涉及将细胞毒性药物/分子与双联接剂的细胞结合分子结合的制备，特别是当药物具有氨基，羟基，二氨基，氨基-羟基，二羟基，羧基，双肼，醛基和硫醇等功能基团以特定方式与双联接剂结合时，以及这些共轭物的治疗用途。
• 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用
  申请人：ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．ＨＡＮＧＺＨＯＵ ＤＡＣ ＢＩＯＴＥＣＨ ＣＯ．，ＬＴＤ．

  公开号：JP2021073185A

  公开（公告）日：2021-05-13

  【課題】連結体の製造方法及び均一な共役体の製造におけるそのような連結体の使用方法、並びに癌、感染症、及び自己免疫疾患の治療における共役体の適用方法に関する。【解決手段】細胞結合分子上のチオールの対に特異的に架橋連結することにより、連結体あたり２以上の化合物／細胞毒性剤を細胞結合分子と共役させるための、２，３−ジ置換コハク酸基又は２−モノ置換若しくは２，３−ジ置換フマル酸又はマレイン酸（トランス（Ｅ）−又はシス（Ｚ）−ブテン二酸）基を含む新規な連結体。上記連結体は下記一般式で例示される。【選択図】なし

  在这个文本中，描述了一种用于制造连接体和制造均一的共轭体的方法，以及在癌症、感染症和自身免疫性疾病治疗中应用共轭体的方法。通过特异性地交联连接到细胞结合分子上的巯基对，使得每个连接体能够与两个或两个以上的化合物/细胞毒性剂共轭，其中连接体包含2,3-二取代琥珀酸基或2-单取代或2,3-二取代富马酸基或马来酸基（反式（E）-或顺式（Z）-丁烯二酸）基。这些连接体可以用以下通用式来表示。【选择图】无
• N-Boc-Dolaproine及Boc-Dap DCHA的合成 方法
  申请人：凯莱英生命科学技术（天津）有限公司

  公开号：CN111393346B

  公开（公告）日：2020-08-25

  本发明公开了一种N‑Boc‑Dolaproine及Boc‑DapDCHA的合成方法。该合成方法包括以下步骤：步骤1，和在锌粉活化下通过Reformatsky反应合成，其中，X为Cl、Br或I，R为烷烃或烯烃；步骤2，经过甲基化得到；以及步骤3，经过水解反应得到N‑Boc‑Dolaproine。应用本发明的技术方案，每一步反应的收率均比较好，并且中间体都容易提纯，该方法所用工艺路线较短，物料价格相对低廉，合成工艺操作简单，进一步的降低了生产的成本，能够应用于工业化生产。