甲基3-({[4-(金刚烷-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸酯 | 934593-90-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 甲基3-({[4-(金刚烷-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸酯
• 中文别名: HIF-1抑制剂(LW6)；3-[[[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基]氨基]-4-羟基苯甲酸甲酯；3-[[[2-[4-（2-金刚烷基）苯氧基]乙酰基]氨基]-4-羟基苯甲酸甲酯
• 英文名称: LW6
• 英文别名: 3-[2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)-acetylamino]-4-hydroxy-benzoic acid methyl ester；methyl 3-(2-(4-adamantan-1-ylphenoxy)acetamido)-4-hydroxybenzoate；Hif-1α inhibitor；4-Hydroxy-3-[[2-(4-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylphenoxy)acetyl]amino]-benzoic Acid Methyl Ester；methyl 3-[[2-[4-(1-adamantyl)phenoxy]acetyl]amino]-4-hydroxybenzoate
• CAS: 934593-90-5
• 化学式: C₂₆H₂₉NO₅
• 分子量: 435.52
• InChiKey: BJRPPNOJYFZSLY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  647.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.295±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:17.5(最大浓度 mg/mL);40.18(最大浓度 mM)DMF:25.6(最大浓度 mg/mL);58.8(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  84.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2924299090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  `<0°C；避免加热`

制备方法与用途

LW6是一种新型的HIF-1抑制剂，其IC50值为4.4 μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲基3-({[4-(金刚烷-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸酯 在 水 、 potassium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以75.1%的产率得到AC1-001
  参考文献：
  名称：

  COMPOUNDS THAT INHIBIT HIF-1 ACTIVITY, THE METHOD FOR PREPARATION THEREOF AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM AS AN EFFECTIVE COMPONENT

  摘要：

  本文披露了一种HIF-1抑制剂，其制备方法，以及包含其作为活性成分的药物组合物。该HIF-1抑制剂显示抗癌活性，这归功于其对HIF-1的抑制活性，HIF-1是一种在癌症生长和转移中起重要作用的转录因子，但不具有一般细胞毒性。因此，HIF抑制剂及其药用可接受的盐可用作治疗各种癌症，如肝癌、胃癌和乳腺癌的治疗药物。此外，具有对HIF-1抑制活性的化合物在治疗由HIF-1介导的VEGF表达加重的糖尿病视网膜病变和关节炎方面是有用的。

  公开号：

  US20090306078A1
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基-3-硝基苯甲酸 在 硫酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二乙基苯胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 甲基3-({[4-(金刚烷-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-4-羟基苯甲酸酯
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and biological evaluation of ortho-carborane containing benzoxazole as an inhibitor of hypoxia inducible factor (HIF)-1 transcriptional activity

  摘要：

  ortho-Carborane and adamantane containing benzoxazoles were synthesized by intramolecular dehydration of the corresponding phenoxyacetanilides. Among the compounds synthesized, ortho-carborane containing benzoxazole 2b which has a carboxylic group on the benzoxazole ring, exhibited significant inhibition of hypoxia-induced HIF-1 transcriptional activity with the IC50 value of 14.4 mu M toward HeLa cell-based reporter gene assay. (C) 2013 Elsevier B.V. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.jorganchem.2013.04.007

文献信息

• Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-Trimethylpentan-2-yl)phenoxy)-propanamido)benzoate as a Novel and Dual Malate Dehydrogenase (MDH) 1/2 Inhibitor Targeting Cancer Metabolism
  作者：Ravi Naik、Hyun Seung Ban、Kyusic Jang、Inhyub Kim、Xuezhen Xu、Dipesh Harmalkar、Seong-Ah Shin、Minkyoung Kim、Bo-Kyung Kim、Jaehyung Park、Bonsu Ku、Sujin Oh、Misun Won、Kyeong Lee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01231

  日期：2017.10.26

  factor (HIF)-1 inhibitor LW6 containing an (aryloxyacetylamino)benzoic acid moiety inhibits malate dehydrogenase 2 (MDH2) using a chemical biology approach. Structure–activity relationship studies on a series of (aryloxyacetylamino)benzoic acids identified selective MDH1, MDH2, and dual inhibitors, which were used to study the relationship between MDH enzyme activity and HIF-1 inhibition. We hypothesized

  以前，我们报道了使用化学生物学方法，含有（芳氧基乙酰氨基）苯甲酸部分的缺氧诱导因子（HIF）-1抑制剂LW6抑制苹果酸脱氢酶2（MDH2）。对一系列（芳氧基乙酰氨基）苯甲酸的结构-活性关系研究确定了选择性MDH1，MDH2和双重抑制剂，这些抑制剂用于研究MDH酶活性与HIF-1抑制之间的关系。我们假设对MDH1和MDH2的双重抑制可能是靶向癌症代谢的有力方法，并且选择了3-（3-（4-（2,4,4-三甲基戊烷-2-基）苯氧基）丙酰胺基）-苯甲酸甲酯（16c）作为最有效的双重抑制剂。动力学研究表明，化合物16c竞争性抑制MDH1和MDH2。化合物16c抑制线粒体呼吸和缺氧诱导的HIF-1α积累。在使用HCT116细胞的异种移植测定中，化合物16c表现出显着的体内抗肿瘤功效。这一发现提供了具体的证据，即抑制MDH1和MDH2可能为开发针对癌症代谢和肿瘤生长的新型疗法提供有价值的平台。
• NOVEL COMPOUND HAVING MALATE DEHYDROGENASE INHIBITORY ACTIVITY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING CANCER COMPRISING SAME AS ACTIVE INGREDIENT
  申请人：DONGGUK UNIVERSITY GYEONGJU CAMPUS INDUSTRY-ACADEMY COOPERATION FOUNDATION

  公开号：US20200031764A1

  公开（公告）日：2020-01-30

  The present invention relates to a compound exhibiting inhibitory activity of at least one of malate dehydrogenases I (MDH1) and malate dehydrogenases 2 (MDH2), and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient. The inventors of the present invention have experimentally confirmed that the compound exhibiting the MDH1 and/or MDH2 inhibitory activity has an inhibitory effect on mitochondrial respiration in cancer cells, an excellent inhibitory effect on cancer cell growth, etc. Thus, the compound of the present invention is expected to be effectively used as a pharmaceutical composition for treating cancer.

  本发明涉及一种对苹果酸脱氢酶I（MDH1）和/或苹果酸脱氢酶2（MDH2）至少一种具有抑制活性的化合物，以及包含该化合物作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。本发明的发明人通过实验证实，表现出MDH1和/或MDH2抑制活性的该化合物对癌细胞线粒体呼吸具有抑制作用，对癌细胞生长具有优异的抑制效果等。因此，本发明的化合物有望被有效地用作治疗癌症的药物组合物。
• Synthesis and Structure–Activity Relationship Study of Chemical Probes as Hypoxia Induced Factor-1α/Malate Dehydrogenase 2 Inhibitors
  作者：Ravi Naik、Misun Won、Hyun Seung Ban、Deepak Bhattarai、Xuezhen Xu、Yumi Eo、Ye Seul Hong、Sarbjit Singh、Yongseok Choi、Hee-Chul Ahn、Kyeong Lee

  DOI：10.1021/jm501241g

  日期：2014.11.26

  hypoxia inducible factor-1α inhibitor 3-aminobenzoic acid-based chemical probes, which were previously identified to bind to mitochondrial malate dehydrogenase 2, was performed to provide a better understanding of the pharmacological effects of LW6 and its relation to hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) and malate dehydrogenase 2 (MDH2). A variety of multifunctional probes including the benzophenone

  进行了基于缺氧诱导因子-1α抑制剂3-氨基苯甲酸的化学探针的结构-活性关系研究，该探针先前已确定与线粒体苹果酸脱氢酶2结合，以更好地了解LW6的药理作用及其关系缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和苹果酸脱氢酶2（MDH2）。制备了多种多功能探针，包括用于光亲和性标记和点击反应的二苯甲酮或三氟甲基二嗪，并使用基于细胞的HRE荧光素酶测定法和MDH2测定法评估了人结肠直肠癌HCT116细胞的生物学活性。其中，重氮探针4a对HIF-1α和MDH2均显示出强大的抑制活性。显着地，探针对HIF-1α活性的抑制作用与MDH2酶测定的抑制作用一致，这通过对重组人MDH2的体外结合活性，耗氧量，ATP产生和AMP活化蛋白的影响得到进一步证实。激酶（AMPK）激活。还证明了LW6和探针4a与MDH2的竞争结合方式。
• Identification of Malate Dehydrogenase 2 as a Target Protein of the HIF-1 Inhibitor LW6 using Chemical Probes
  作者：Kyeong Lee、Hyun Seung Ban、Ravi Naik、Ye Seul Hong、Seohyun Son、Bo-Kyung Kim、Yan Xia、Kyung Bin Song、Hong-Sub Lee、Misun Won

  DOI：10.1002/anie.201304987

  日期：2013.9.23

  Tracking the target: To identify a protein that binds directly to the HIF‐1α inhibitor LW6, a series of new chemical probes were synthesized with a clickable tag and/or a photoactivatable moiety. LW6 was found to be localized to the mitochondria (see picture) and MDH2 was identified as a target protein of LW6. These results indicate that the HIF‐1α inhibitory activity of LW6 is a consequence of MDH2

  追踪目标：为了鉴定与HIF-1α抑制剂LW6直接结合的蛋白质，合成了一系列带有可点击标签和/或可光活化部分的新化学探针。发现LW6位于线粒体（参见图片），并且MDH2被确定为LW6的靶蛋白。这些结果表明，LW6的HIF-1α抑制活性是MDH2抑制的结果。
• ARYLOXY PHENOXY ACRYLIC COMPOUND HAVING HIF-1 INHIBITION ACTIVITY, METHOD FOR PREPARING SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT
  申请人：Lee Kyeong

  公开号：US20130237542A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  The present invention relates to a compound inhibiting HF-1 activity, a preparation method of the same, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient. The compound of the present invention demonstrates anticancer activity not by non-selective cytotoxicity but by inhibiting the activity of HIF-1, the transcription factor playing an important role in cancer cell growth and metastasis. Accordingly, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention inhibits HIF-1 activity, and therefore can be used as a therapeutic agent for solid tumors such as colon cancer, liver cancer, stomach cancer and breast cancer. In addition, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be used as an active ingredient for a therapeutic agent for diabetic retinopathy or arthritis which may become worse when hypoxia-induced VEGF expression by HIF-1 increases.

  本发明涉及一种抑制HF-1活性的化合物，以及该化合物的制备方法和包含该化合物作为活性成分的药物组合物。本发明的化合物通过抑制HIF-1活性而不是通过非选择性细胞毒性表现出抗癌活性，HIF-1是在癌细胞生长和转移中起重要作用的转录因子。因此，根据本发明的化合物或其药用盐抑制HIF-1活性，因此可以用作固体肿瘤如结肠癌、肝癌、胃癌和乳腺癌的治疗剂。此外，根据本发明的化合物或其药用盐还可以用作糖尿病视网膜病变或关节炎的治疗剂的活性成分，当HIF-1诱导的VEGF表达增加时，这些疾病可能会恶化。