氯屈瞵酸 | 10596-23-3

• 物质功能分类: 原料药 - 水、电解质及酸碱平衡调节药 - 电解质平衡调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: 氯屈瞵酸
• 中文别名: P,P'-(二氯亚甲基)二-膦酸；氯甲双磷酸；氯屈磷酸；氯得磷酸'；氯膦酸；氯膦酸二钠；氯甲双磷酸二钠；氯屈膦酸二钠；氯膦酸钠；骨膦；洛屈
• 英文名称: clodronate
• 英文别名: clodronic acid；Sdccgsbi-0050384.P002；[dichloro-[oxido(oxonio)phosphoryl]methyl]-oxoniophosphinate
• CAS: 10596-23-3
• 化学式: CH₄Cl₂O₆P₂
• mdl: MFCD00867075
• 分子量: 244.893
• InChiKey: ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  249-251°
• 沸点：
  474.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.306±0.06 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  7.47e+00 g/L

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.1
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Clodronate is not metabolized in humans.

Clodronate is not metabolized in humans.

来源:DrugBank

代谢

Clodronate在人体内不被代谢。它可以在细胞内代谢为ATP的beta-gamma-亚甲基（AppCp型）类似物（AppCCl2p），这种物质在体外对巨噬细胞具有细胞毒性。 半衰期：大约13小时。

Clodronate is not metabolized in humans. It can be metabolized intracellularly to a beta-gamma-methylene (AppCp-type) analog of ATP (AppCCl2p), which is cytotoxic to macrophages in vitro. Half Life: Approximately 13 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

双磷酸盐类药物与骨骼矿物质羟基磷灰石有强烈的结合作用。这解释了这些化合物对矿化组织尤其是骨骼的特异性药理作用。确切的机制尚不清楚，但已知它不抑制蛋白异戊二烯基化，但可以在细胞内代谢为一种对巨噬细胞具有细胞毒性的ATP的β-γ-亚甲基（AppCp型）类似物（AppCCl2p）。通过代谢物AppCCl2p抑制ADP/ATP转位酶是氯屈膦酸盐导致破骨细胞凋亡和抑制骨吸收的可能途径。最近，粘液霉菌Dictyostelium discoideum被显示可以通过吞噬作用摄取双磷酸盐。在这些细胞中，氯屈膦酸盐，而不是其他有药理活性的双磷酸盐，被并入腺嘌呤核苷酸中，这可能是为什么这种双磷酸盐有时似乎与其他双磷酸盐作用不同的潜在解释。氯屈膦酸盐与所有双磷酸盐一样，也能与蛋白酪氨酸磷酸酶结合。

The bisphosphonate group binds strongly to the bone mineral, hydroxyapatite. This explains the specific pharmacological action of these compounds on mineralized tissues, especially bone. The exact mechanism of action of clodronate is not known, however it is known that it does not inhibit protein isoprenylation but can be metabolized intracellularly to a &beta;-&gamma;-methylene (AppCp-type) analog of ATP (AppCCl2p), which is cytotoxic to macrophages in vitro. Inhibition of the ADP/ATP translocase by the metabolite AppCCl2p is a likely route by which clodronate causes osteoclast apoptosis and inhibits bone resorption. Recently, the slime mold <i>Dictyostelium discoideum</i> was shown to take up bisphosphonates by pinocytosis. In these cells, clodronate, but not other pharmacologically active bisphosphonates, was incorporated into adenine nucleotides, which could potentially explain why this bisphosphonate sometimes seems to act differently than the other bisphosphonates. Clodronate, like all biphosphonates, also binds protein-tyrosine-phosphatase.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类无致癌性（未列入国际癌症研究机构IARC清单）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 健康影响

在部分患者中，可以预期在过量服用后会出现血清钙降低的情况。

Decreases in serum calcium following substantial overdosage may be expected in some patients.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露途径

口服，静脉注射。 口服给药后，由于胃肠道吸收率低，估计吸收量为摄入剂量的1-3%。

Oral, Intravenous. After oral administration, absorption is estimated at 1&ndash;3% of the ingested dose because of the low uptake from the gastrointestinal tract.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

这些患者中也可能出现低钙血症的症状和体征。

Signs and symptoms of hypocalcemia also may occur in some of these patients.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服氯卓酮酸（clodronic acid）的生物利用度为1-2%。200毫克静脉注射剂量达到的最大血药浓度（Cmax）为16.1毫克/升，药时曲线下面积（AUC）为44.2毫克*小时/升。200毫克肌肉注射剂量达到的最大血药浓度（Cmax）为12.8毫克/升，药时曲线下面积（AUC）为47.5毫克*小时/升。关于氯卓酮酸（clodronic acid）的进一步药代动力学数据不容易获得。

Oral clodronic acid has a bioavailability of 1-2%. A 200mg intravenous dose reaches a Cmax of 16.1mg/L with an AUC of 44.2mg\*h/L. A 200mg intramuscular dose reaches a Cmax of 12.8mg/L with an AUC of 47.5mg\*h/L. Further pharmacokinetic data for clodronic acid are not readily available.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 排除途径

Clodronate is eliminated unchanged in the urine.

Clodronate is eliminated unchanged in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

双氯芬酸的肾脏清除率大约为90毫升/分钟。

The renal clearance of clodronate is approximately 90mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2931900090
• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  8
• 危险性防范说明：
  P501,P260,P234,P264,P280,P390,P303+P361+P353,P301+P330+P331,P363,P304+P340+P310,P305+P351+P338+P310,P406,P405
• 危险品运输编号：
  3261
• 危险性描述：
  H314,H290
• 储存条件：
  存储条件为2-8°C，并需保存在惰性气体中。

制备方法与用途

概述

氯屈瞵酸是一种有机化合物，适用于骨转移癌、多发性骨髓瘤、(Paget’s病)及多种原因引起的骨质疏松症；治疗因恶性肿瘤引起的高钙血症；以及治疗骨质疏松症。

药理作用

氯屈瞵酸为二磷酸盐化合物，是骨代谢调节剂。主要作用于骨组织，可与骨基质羟磷灰石络合，抑制羟磷灰石溶解和破骨细胞的破骨活性，最终防止高钙血症；同时也能抑制骨吸收。与机体的保护因子焦磷酸相似，它能阻断磷酸钙在尿液和其他体液中的沉积，使骨骼以外的其他组织不被钙化。本品可使肿瘤引起的高钙血症正常化，有助于患者延长寿命，并减轻转移癌引起的剧痛。

用途

氯屈瞵酸适用于骨转移癌、多发性骨髓瘤、(Paget’s病)及多种原因引起的骨质疏松症；治疗因恶性肿瘤引起的高钙血症；以及治疗骨质疏松症。

制备方法

CN201210001976.1提供了一种制备高纯度氯膦酸二钠的方法，该方法的生产成本低且所得产品纯度高。具体步骤如下：

1. 亚甲基化：称取亚膦酸三乙酯和二溴甲烷，在180~190℃下加热回流4~6小时，减压蒸馏后截取140~150℃、-0.096 Mpa的馏分，得到油状液Ⅰ。
2. 氯化：往无色油状液Ⅰ中加入次氯酸溶液及相转移催化剂，在0~5℃下反应1~2小时后，用二氯甲烷萃取三次并合并萃取层。蒸除二氯甲烷后得到油状液Ⅱ。
3. 酸水解：往油状液Ⅱ中加入盐酸，搅拌回流反应1~3小时后，蒸除盐酸溶液以获得氯膦酸，再加水溶解成氯膦酸溶液。
4. 成盐：调节氯膦酸溶液pH值至3.0~4.0，并添加乙醇使含醇度为50~70%，静置、过滤后取固体干燥即得氯膦酸二钠。

纯化方法

一种氯膦酸二钠精制纯化的方法包括以下步骤：

1. EDTA处理活性炭：将活性炭加入EDTA溶液中，搅拌使EDTA与活性炭充分接触，然后洗涤活性炭至无氯化物检出。
2. 活性炭活化：干燥上述处理后的活性炭并进行活化处理。
3. 活性炭除杂：使用步骤2中的活性炭处理氯膦酸二钠的粗产品溶液，过滤、洗涤并控制滤液pH不超过3.65。
4. 析晶、干燥：向步骤3的滤液中边搅拌边加入乙醇，白色结晶析出后静置、抽滤、干燥即得氯膦酸二钠精制品。

生产方法

亚膦酸三异丙酯和二溴甲烷在搅拌下加热回流，蒸除未反应物后得到油状的甲烷二膦酸四异丙酯。将其加入次氯酸钠溶液中并进行反应，然后用氯仿萃取三次并合并氯仿液，减压蒸除大部分氯仿后冷却析出白色固体，即为二氯甲烷二膦酸四异丙酯。将此产物加入1,1,2,2-四氯乙烷中，加热回流并减压蒸除1,1,2,2-四氯乙烷，得到的油状物以异丙醚／氯仿重结晶后即可获得氯膦酸。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯屈瞵酸 、 在 三正丁胺 作用下， 以 甲醇 、 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(5,5-dichloro-4,6-dihydroxy-4,6-dioxo-1,3,2,4lambda5,6lambda5-dioxatriphosphinan-2-yl)oxymethyl]-2-methoxy-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-2-methylsulfanylpurin-6-amine
  参考文献：
  名称：

  New highly active antiplatelet agents with dual specificity for platelet P2Y1 and P2Y12 adenosine diphosphate receptors

  摘要：

  Currently approved platelet adenosine diphosphate (ADP) receptor antagonists target only the platelet P2Y(12) receptor. Moreover, especially in patients with acute coronary syndromes, there is a strong need for rapidly acting and reversible antiplatelet agents in order to minimize the risk of thrombotic events and bleeding complications. In this study, a series of new P-1,P-4-di(adenosine-5') tetraphosphate (Ap(4)A) derivatives with modifications in the base and in the tetraphosphate chain were synthesized and evaluated with respect to their effects on platelet aggregation and function of the platelet P2Y(1), P2Y(12), and P2X1 receptors. The resulting structure activity relationships were used to design Ap(4)A analogs which inhibit human platelet aggregation by simultaneously antagonizing both P2Y(1) and P2Y(12) platelet receptors. Unlike Ap(4)A, the analogs do not activate platelet P2X1 receptors. Furthermore, the new compounds exhibit fast onset and offset of action and are significantly more stable than Ap(4)A to degradation in plasma, thus presenting a new promising class of antiplatelet agents. (C) 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.10.055
• 作为产物：
  描述：

  (二氯亚甲基)二磷酸四异丙酯 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 氯屈瞵酸
  参考文献：
  名称：

  双膦酸盐生成的 ATP 类似物抑制细胞信号通路

  摘要：

  双膦酸盐是一类主要用于治疗骨质疏松症、佩吉特病和癌症的药物。已经提出它们通过抑制一种或多种靶标起作用，包括蛋白质异戊二烯化、表皮生长因子受体或腺嘌呤核苷酸移位酶。后者的抑制是由于 ATP 类似物在细胞中的形成：ATP 的异戊烯酯 (ApppI) 或 ATP 的 AppXp 型类似物，例如 AMP-氯膦酸盐 (AppCCl2p)。我们针对一组 369 种激酶筛选了 ApppI 和 AppCCl2p，发现 AppCCl2p 能有效抑制某些酪氨酸激酶，这归因于酪氨酸和末端膦酸酯之间形成强氢键。然后我们合成了在细胞中转化为其他 ATP 类似物的双膦酸盐前体药物，发现了抑制细胞信号通路的低 nM 激酶抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b02363
• 作为试剂：
  描述：

  乙酸酐 、 5-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2,5-Dihydroxy-6-hydroxymethyl-4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-tetrahydro-pyran-3-ylamino]-methylene}-1,3-dimethyl-pyrimidine-2,4,6-trione 在 吡啶 、 氯屈瞵酸 作用下， 反应 3.0h， 生成 1,4,6,2',3',4',6'-hepta-O-acetyl-N-[1,3-dimethyl-2,4,6(1H,3H,5H)-trioxopyrimidine-5-ylidene]methyl nigerosamine
  参考文献：
  名称：

  通过相应的O-糖基果糖的Heyns重排，异常简单地化学合成O-糖基化的葡萄糖胺衍生物

  摘要：

  2-N-乙酰基-4-O-（β-d-半乳糖吡喃糖基）-d-葡萄糖胺（N-乙酰基-d-乳糖胺）是生物学上重要的低聚糖的重要组成部分，例如唾液酸Lewisx，可通过相应的O-糖基化酮己糖，d-乳果糖的Heyns重排。这种方法还可以扩展到使用合适的O-糖基化酮糖的其他葡糖胺衍生物，其中许多是可商购的。例如，尼古拉明（3-O-α-d-吡喃葡萄糖基-d-果糖胺）是从杜兰糖（3-O-α-d-吡喃葡萄糖基-d-果糖）制备的。与最近引入的乙烯基酰胺类N-保护基团[1,3-二甲基-2-，4、6（1H，3H，5H）-三氧嘧啶-5-亚甲基]甲基（DTPM）结合使用时，这种访问方式显然更优越到其他路线，非常适合扩大规模。†本文专门针对Dr.

  DOI：

  10.1081/car-120023468

文献信息

• Completing the β,γ-CXY-dNTP Stereochemical Probe Toolkit: Synthetic Access to the dCTP Diastereomers and ³¹P and ¹⁹F NMR Correlations with Absolute Configurations
  作者：Pouya Haratipour、Corinne Minard、Maryam Nakhjiri、Amirsoheil Negahbani、Brian T. Chamberlain、Jorge Osuna、Thomas G. Upton、Michelle Zhao、Boris A. Kashemirov、Charles E. McKenna

  DOI：10.1021/acs.joc.0c01204

  日期：2020.11.20

  documented here, but the reductive deprotection step is not compatible with dCTP or the bromo substituent in β,γ-CHBr-dNTP analogues. To complete assembly of the toolkit, we describe an alternative synthetic strategy featuring ethylbenzylamine or phenylglycine-derived chiral BP synthons incorporating a photolabile protecting group. After acid-catalyzed removal of the (R)-(+)-α-ethylbenzylamine auxiliary

  β，γ-氧被一个CXY基团模拟的核苷5'-三磷酸（dNTP）类似物（β，γ-CXY-dNTPs）提供了有关DNA聚合酶催化和保真度的信息。CXY立体化学的定义对于阐明精确的结合模式非常重要。我们之前曾报道过通过P，C-二吗啉酰胺CHCl（6a，6b）和CHF（7a，7b）双膦酸酯制备的（R）-和（S）-β，γ-CHX-dGTP非对映异构体（X = F，Cl）（BPs）配备（R）-扁桃酸作为手性助剂，并使用H 2 / Pd进行最终脱保护。该方法还提供了β，γ-CHCl-dTTP（11a，11b），β，γ-CHF（12a，12b）和β，γ-CHCl（13a，13b）dATP非对映异构体，但还原脱保护步骤与dCTP或β，γ-CHBr中的溴取代基不相容-dNTP类似物。为了完成该工具包的组装，我们描述了一种替代合成策略，其特征在于乙基苄胺或苯基甘氨酸衍生的手性BP合成子并入了对光不稳定的保护基团。
• Transition State in DNA Polymerase β Catalysis: Rate-Limiting Chemistry Altered by Base-Pair Configuration
  作者：Keriann Oertell、Brian T. Chamberlain、Yue Wu、Elena Ferri、Boris A. Kashemirov、William A. Beard、Samuel H. Wilson、Charles E. McKenna、Myron F. Goodman

  DOI：10.1021/bi500101z

  日期：2014.3.25

  G•T). Brønsted plots of the catalytic rate constant (log(kpol)) versus pKa4 for the leaving group exhibit linear free energy relationships (LFERs) with negative slopes ranging from −0.6 to −2.0, consistent with chemical rate-determining transition-states in which the active-site adjusts to charge-stabilization demand during chemistry depending on base-pair configuration. The Brønsted slopes as well as

  对具有焦磷酸盐模拟 β,γ-pCXYp 离去基团和可变 X 和 Y 取代的 dNTP 类似物的动力学研究揭示了 DNA 聚合酶 β 的化学过渡态能量的显着差异，这取决于碱基配对构型的所有方面，包括传入的 dNTP 是嘌呤或嘧啶，并且碱基配对是正确的（T•A 和 G•C）还是错误的（T•G 和 G•T）。催化速率常数 (log( k pol )) 与 p K a4 的Brønsted 图离去基团表现出线性自由能关系 (LFER)，负斜率范围为 -0.6 至 -2.0，与化学速率决定过渡态一致，其中活性位点在化学过程中根据基数调整电荷稳定需求配对配置。Brønsted 斜率和截距显着不同，并提供了第一个直接证据表明酶-引物-模板复合物对 dNTP 碱基的识别触发了活性位点催化区域的构象变化，从而显着改变了决定速率的化学步骤.
• Nucleotide Analog ARL67156 as a Lead Structure for the Development of CD39 and Dual CD39/CD73 Ectonucleotidase Inhibitors
  作者：Laura Schäkel、Constanze C. Schmies、Riham M. Idris、Xihuan Luo、Sang-Yong Lee、Vittoria Lopez、Salahuddin Mirza、The Hung Vu、Julie Pelletier、Jean Sévigny、Vigneshwaran Namasivayam、Christa E. Müller

  DOI：10.3389/fphar.2020.01294

  日期：——

  compounds’ potency. Selected inhibitors were additionally evaluated in an orthogonal, malachite green assay versus the natural substrate ATP. The most potent CD39 inhibitors of the present series were ARL67156 and its derivatives 31 and 33 with Ki values of around 1 µM. Selectivity studies showed that all three nucleotide analogs additionally blocked CD73 acting as dual-target inhibitors. Docking studies provided

  核苷三磷酸二磷酸水解酶1（NTPDase1，CD39）抑制剂具有作为癌症（免疫）治疗新药的潜力。它们增加了免疫刺激性ATP的细胞外浓度，并减少了AMP的形成，后者可以被ecto-5'-核苷酸酶（CD73）进一步水解为免疫抑制，促进癌症的腺苷。在本研究中，我们合成了标准CD39抑制剂ARL67156的类似物和衍生物，这是一种显示出竞争性抑制机制的核苷酸类似物。在人酶处分析了结构-活性之间的关系。ñ腺嘌呤核的6-和C8-位，以及三磷酸（on）酸酯链的修饰。使用荧光标记的ATP衍生物的毛细管电泳与激光诱导的荧光检测耦合，以确定化合物的效力。相对于天然底物ATP，还通过正交的孔雀石绿分析法评估了选定的抑制剂。本系列中最有效的CD39抑制剂是ARL67156及其衍生物31和33ķ我值约为1 µM。选择性研究表明，所有三个核苷酸类似物还阻断了CD73作为双重靶标抑制剂的作用。对接研究为两个靶标提供了可
• [EN] HIGHLY SELECTIVE AND POTENT NPP1 INHIBITORS BASED ON URIDINE-5'-P,-DITHIOPHOSPHATE ANALOGUES<br/>[FR] INHIBITEURS DE NPP1 HAUTEMENT SÉLECTIFS ET PUISSANTS À BASE D'ANALOGUES D'URIDINE-5'-P,-DITHIOPHOSPHATE
  申请人：UNIV BAR ILAN

  公开号：WO2020212995A1

  公开（公告）日：2020-10-22

  The invention relates to a novel highly selective and potent NPP1 inhibitors, compositions comprising such, and their use as pharmaceuticals.

  该发明涉及一种新型高度选择性和强效的NPP1抑制剂，包括这种抑制剂的组合物以及它们作为药物的使用。
• Organic-Inorganic Hybrid Materials: Syntheses, X-ray Diffraction Study, and Characterisations of Manganese, Cobalt, and Copper Complexes of Modified Bis(phosphonates)  
  作者：Susan Kunnas-Hiltunen、Elina Laurila、Matti Haukka、Jouko Vepsäläinen、Markku Ahlgrén

  DOI：10.1002/zaac.200900555

  日期：2010.4

  Four new cobalt, manganese, and copper bis(phosphonates), [Co2Cl2C(PO3)2}(H2O)7·4H2O] (1), [CoCl2C(PO2O(C(O)C6H5))2(H2O)5}·2H2OCl2C(PO2O(C(O)C6H5))2}Co(H2O)6}] (2), [Mn[Cl2C(PO2O(C(O)C6H5))2](H2O)3}] (3), and [Cu(CH2C5H5N)C(OH)(PO3H)2}2·4H2O] (4), were prepared by gel, liquid, and evaporation crystallisation methods. Compounds 1–4 were characterised by X-ray single-crystal diffraction, elemental

  四种新的钴、锰和铜双（膦酸盐），[Co2Cl2C(PO3)2}(H2O)7·4H2O](1)，[CoCl2C(PO2O(C(O)C6H5))2(H2O) )5}·2H2OCl2C(PO2O(C(O)C6H5))2}Co(H2O)6}] (2), [Mn[Cl2C(PO2O(C(O)C6H5))2](H2O )3}] (3) 和 [Cu(CH2C5H5N)C(OH)(PO3H)2}2·4H2O] (4) 是通过凝胶、液体和蒸发结晶方法制备的。通过X射线单晶衍射、元素分析、红外光谱和热重分析对化合物1-4进行了表征。研究了双(膦酸酯)配体中金属和各种取代基团对双(膦酸酯)结构形成的影响。在1的结构中，氯膦酸配体（L1）处于双螯合键合模式，1的双核单元被二维水簇图案包围。当膦酸酯氧原子作为氢键受体时，化合物 1 的氢键网络扩展到三维骨架。在配合物2中，CoO6八面体与氯膦酸配体（L2