optimization of a series of C-5 alkyl substituents led to the discovery of a potent nicotinic acid receptor agonist SCH 900271 (33) with an EC50 of 2 nM in the hu-GPR109a assay. Compound 33 demonstrated good oral bioavailability in all species. Compound 33 exhibited dose-dependent inhibition of plasma free fatty acid (FFA) with 50% FFA reduction at 1.0 mg/kg in fasted male beagle dogs. Compound 33 had
一系列 C-5 烷基取代基的结构引导优化导致在 hu-GPR109a 测定中发现了有效的
烟酸受体激动剂 SCH 900271 ( 33 ),其
EC 50为 2 nM。化合物33在所有物种中均表现出良好的口服
生物利用度。在禁食的雄性比格犬中,化合物33在 1.0 mg/kg 时表现出对血浆游离
脂肪酸 (FFA) 的剂量依赖性抑制,FFA 减少 50%。化合物33在高达10mg/kg的剂量下没有明显的潮红迹象,与
烟酸相比具有改善的潮红治疗窗。在人体临床试验中评估了化合物33。