硫酸氢氯吡格雷 | 135046-48-9

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 硫酸氢氯吡格雷
• 中文别名: (S)-alpha-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐；氘代氯吡格雷硫酸氢盐-d3；硫酸氢氯吡格雷II；2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐；氯吡格雷硫酸氢盐；氯吡格雷硫酸氢盐II；(+/-)-硫酸氢氯吡格雷；硫酸氯吡格雷
• 英文名称: clopidogrel bisulfate
• 英文别名: Hydrogen sulfate;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-ium-5-yl)acetate；hydrogen sulfate;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-ium-5-yl)acetate
• CAS: 135046-48-9
• 化学式: C₁₆H₁₆ClNO₂S*H₂O₄S
• 分子量: 419.907
• InChiKey: FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  184°C
• 比旋光度：
  D20 +55.10° (c = 1.891 in methanol)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：~26mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.02
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2934999090
• 危险类别：
  IRRITANT
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

SDS

1.1 产品标识符
: (±) Clopidogrel hydrogensulfate
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Methyl (2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate hydrogen sulfate
SR-25990
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
根据化学品全球统一分类与标签制度(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Methyl (2-chlorophenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate
别名
hydrogen sulfate
SR-25990
: C16H16ClNO2S · H2SO4
分子式
: 419.90 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
干燥剂保存。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所来选择人体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强酸, 强碱
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
加重了的医疗条件 抗血栓剂,
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

抗血小板聚集药物

在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血管事件中，血小板起了中心作用。硫酸氢氯吡格雷是一种新型抗血小板聚集药物，由法国赛诺菲－圣德拉堡公司研发成功，适用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊外周动脉疾病。本品通过抑制腺苷二磷酸酯(ADP)途径抑制血小板活化，从而抑制血小板聚集。

适应症

硫酸氢氯吡格雷主要用于抗血小板治疗，以预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。该药物由赛诺菲开发，商品名为波立维（Plavix），是世界卫生组织指定的基本药物之一。1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准其用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病。1999年，美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。

作用机制

硫酸氢氯吡格雷能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。它也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。

联合用药

阿司匹林联合氯吡格雷是目前临床上治疗心脑血管疾病中抗血小板治疗的标准组合。新型抗血小板药物包括口服的替格瑞洛、普拉格雷和静脉应用的坎格雷洛。尽管在欧美冠心病（特别是急性冠状动脉综合征）治疗指南中优先推荐替格瑞洛和普拉格雷，但这些较新型的P2Y12受体拮抗剂目前均不推荐与口服抗凝血药（包括华法林）合用。

专利情况

硫酸氢氯吡格雷的原研公司法国Sanofi-Aventis 公司针对该药物在世界范围内共申请了28 项（族）专利。其中，包含硫酸氢氯吡格雷的基本化合物专利——US4847265，保护了氯吡格雷的右旋异构体、及其盐和组合物，该专利已于2012年5月17日过期。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  硫酸氢氯吡格雷 在 sodium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 氢氯吡格雷
  参考文献：
  名称：

  Process for the recovery of S -(+)-methyl- (2-chlorophenyl)- (6,7-dihydro- 4H-thieno [3,2-c] pyrid-5-yl) acetate hydrogen sulfate (clopidogrel bisulfate) from its (R) and mixture of (R) and (S)- isomers

  摘要：

  一种用于恢复化合物的过程，其化学式为（I），其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选2-氯，包括以下步骤：f. 从相应的萜烯磺酸盐化合物制备化合物（-）或（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯氢硫酸盐。g. 将步骤（a）获得的化合物转化为（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸。h. 将步骤（b）的化合物转化为消旋化合物（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯氢硫酸盐。i. 将步骤（c）获得的消旋化合物分离为光学活性的（+）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯萜烯磺酸盐。j. 进一步将步骤（d）中的光学活性（+）形式化合物转化为它们的药用可接受盐。

  公开号：

  US20050059696A1
• 作为产物：
  描述：

  氢氯吡格雷 在 硫酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 4-甲基-2-戊酮 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 硫酸氢氯吡格雷
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF POLYMORPHIC FORMS OF CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE

  摘要：

  本发明涉及一种新型制备氯吡格雷硫酸氢盐多形态的方法，即甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸氢盐的制备方法，化学式为(I)。特别是本发明涉及制备(I)型和非晶态氯吡格雷硫酸氢盐的方法。

  公开号：

  US20090099363A1

文献信息

• DRUG DERIVATIVES
  申请人：Craighead Mark

  公开号：US20130225594A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  The present invention relates to derivatives of known active pharmaceutical compounds. These derivatives are differentiated from the parent active compound by virtue of being redox derivatives of the active compound. This means that one or more of the functional groups in the active compound has been converted to another group in one or more reactions which may be considered to represent a change of oxidation state. We refer to these compounds generally as redox derivatives. The derivatives of the invention may be related to the original parent active pharmaceutical compound by only a single step transformation, or may be related via several synthetic steps including one or more changes of oxidation state. In certain cases, the functional group obtained after two or more transformations may be in the same oxidation state as the parent active compound (and we include these compounds in our definition of redox derivatives). In other cases, the oxidation state of the derivative of the invention may be regarded as being different from that of the parent compound. In many cases, the compounds of the invention have inherent therapeutic activity on their own account. In some cases, this activity relative to the same target or targets of the parent compound is as good as or better than the activity which the parent compound has against the target or targets.

  本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物通过是活性化合物的氧化还原衍生物与母体活性化合物相区别。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团已转化为另一组，在一项或多项反应中，这可以被认为代表氧化态的变化。我们通常将这些化合物称为氧化还原衍生物。发明中的衍生物可能与原始母体活性药物化合物仅通过单一步骤转换有关，或者可能通过包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤与之相关。在某些情况下，经过两个或更多转换后获得的官能团可能与母体活性化合物处于相同的氧化态（我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物定义中）。在其他情况下，发明的衍生物的氧化态可以被认为是与母体化合物不同的。在许多情况下，发明中的化合物本身就具有固有的治疗活性。在某些情况下，相对于母体化合物的相同靶点或靶点，这种活性与母体化合物针对该靶点或靶点的活性一样好或更好。
• Process for racemization
  申请人：Sanofi-Synthelabo

  公开号：US06670486B1

  公开（公告）日：2003-12-30

  The invention relates to the racemisation process of the optically active [2-(2-thienyl)ethylamino](2-halogenophenyl)acetamides of general formula (VII) by using basic compounds. The resulting racemic compounds of general formula (VII) can thus be recycled into synthesis of the therapeutically useful compounds of general formula (VI).

  该发明涉及使用碱性化合物对具有通式（VII）的光学活性[2-(2-噻吩基)乙基氨基](2-卤苯基)乙酰胺进行外消旋化过程。由此得到的通式（VII）的外消旋化合物可以再循环用于合成通式（VI）的具有治疗用途的化合物。
• Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
  申请人：IPCA Laboratories Limited

  公开号：EP1772455A3

  公开（公告）日：2007-06-27

  An improved process for the manufacture of Clopidogrel starting from 2-(2-thienyl) ethylamine, which eliminates the isolation of an unstable intermediate like 2-(2-thienyl) ethyl formimine by subjecting it to a one pot cyclization to get 4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c) pyridine of Formula II and further reacting with halo-compound of Formula III (where X is Cl or Br) at 20 to 90 °C temperature characterized in a solvent like water and/or dichloroethane in presence of organic or inorganic bases is disclosed herein. This invention further discloses a process for resolution of racemic clopidogrel into its optical antipodes and converting the dextroclopidogrel base into its known polymorphs namely 'Form I' or 'Form II' in solvents selected from methyl propyl ketone, methyl isopropyl ketone, diethyl ketone or their mixture thereof, mixture of ethyl acetate and methyl propyl ketone, mixture of ethyl acetate and methyl isopropyl ketone, or mixture of ethyl acetate and diethyl ketone or ethyl acetate.

  一种改进的克洛匹地尔制备工艺，从2-(2-噻吩基)乙胺出发，通过将其经过一锅环化反应，消除了类似2-(2-噻吩基)乙酰甲醛这样的不稳定中间体的分离，得到化合物4,5,6,7-四氢噻吩(3,2-c)吡啶（式II），然后在20至90°C温度下与卤代化合物（式III，其中X为Cl或Br）在水和/或二氯乙烷等溶剂中存在有机或无机碱的情况下进一步反应。该发明还揭示了一种将混合克洛匹地尔分离成其光学对映体并将右旋克洛匹地尔碱转化为其已知的多晶型（即“I型”或“II型”）的工艺，所选溶剂包括丙基甲基酮、异丙基甲基酮、乙酮或它们的混合物、乙酸乙酯和丙基甲基酮的混合物、乙酸乙酯和异丙基甲基酮的混合物，或乙酸乙酯和乙酮的混合物。
• [EN] METHOD OF OBTAINING CLOPIDOGREL<br/>[FR] PROCEDE DE FABRICATION DE CLOPIDOGREL
  申请人：ZENTIVA AS

  公开号：WO2006042481A1

  公开（公告）日：2006-04-27

  Separation of the camphorsulfonic salts of the compounds of formula (I) and (II) by one or more crystallizations from a mixture of two solvents, both R(-)-10-camphorsulfonic acid and its salts with the compounds of formula (I) and (II) being well soluble in at least one of the components, the formula of which can be indicated as RaOH, wherein Ra is a straight or branched C1 to C5 alkyl. In the other components, camphorsulfonic acid and its salts are less soluble; however, they dissolve compounds of formula (I) and (II) very well.

  通过一种或多种晶化方法，从两种溶剂的混合物中将式(I)和(II)化合物的萜烯磺酸盐分离出来，其中R(-)-10-萜烯磺酸及其与式(I)和(II)化合物的盐在至少一种成分中溶解良好，该成分的化学式可表示为RaOH，其中Ra是直链或支链的C1到C5烷基。在其他成分中，萜烯磺酸及其盐的溶解度较低；然而，它们很好地溶解式(I)和(II)化合物。
• RACEMIZATION AND ENANTIOMER SEPARATION OF CLOPIDOGREL
  申请人：——

  公开号：US20040024011A1

  公开（公告）日：2004-02-05

  Processes for separation of enantiomers of clopidogrel, and converting one enantiomer of clopidogrel to another enantiomer of clopidogrel are provided. The enantiomers are separated by crystallizing the (S) enantiomer as camphor sulfonate salt from a hydrocarbon, or a mixture of a hydrocarbon and a co-solvent, preferably DMF:toluene. The (R) enantiomer is then racemized and recycled by reaction with a catalytic amount of a base, preferably with t-butoxide.

  提供了分离氯吡格雷对映体的工艺，并将一种氯吡格雷对映体转化为另一种氯吡格雷对映体。通过在烃或烃和共溶剂混合物（最好是DMF：甲苯）中结晶（S）对映体作为樟脑磺酸盐来分离对映体。然后，（R）对映体通过与催化量的碱反应，最好是t-丁基氧化物，进行消旋和回收。