7-氨基-3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基}头孢霉素烷酸 | 30246-33-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 7-氨基-3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基}头孢霉素烷酸
• 中文别名: 头孢唑啉杂质A；7-氨基-3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；头孢西酮母核；7-氨基-3-(((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)甲基)头孢烷酸；7-氨基-3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲
• 英文名称: (6R,7R)-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• 英文别名: 7-amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid；(6R,7R)-7-azaniumyl-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 30246-33-4
• 化学式: C₁₁H₁₂N₄O₃S₃
• 分子量: 344.439
• InChiKey: HJSGHKMSDOLGJJ-HZGVNTEJSA-N

物化性质

• 熔点：
  >174°C (dec.)
• 沸点：
  678.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.72±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于CHCl3（轻微加热）、DMF（非常轻微）、DMSO（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  188
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

用途

头孢西酮母核是一种用于固定化PGA取向评估和合成β-内酰胺类抗生素的底物。此外，它也是头孢唑啉的重要中间体。

化学性质

黄色结晶。

生产方法

通过将头孢菌素C用对硝基苯甲酰氯酰化（氨基），然后与1-甲基-5-巯基噻二唑反应，置换甲酯基。之后进行氯化、醚化和水解，最终制得目标产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-氨基-3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基}头孢霉素烷酸 在 酒石酸 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 头孢唑啉
  参考文献：
  名称：

  头孢唑林钠或其组合物、制备方法及其制剂和 生殖系统感染新适应症

  摘要：

  本发明提供了一种头孢唑林钠或其组合物、制备方法以及其制剂和用途。本发明提供的制备方法重现性高，生产工艺稳定可靠；制得的头孢唑林钠或其组合物中杂质含量低，有利于提高原料和相应制剂的质量，提高了制剂的安全性和临床治疗效果；并具有在制备治疗生殖系统感染药物中的用途。

  公开号：

  CN110396103B
• 作为产物：
  描述：

  (6R,7R)-Trimethylsilyl 7-(Trimethylsilyl)amino-3-acetoxy methylceph-3-em-4-carboxylate 在 吡啶 、 甲醇 、 碘代三甲硅烷 作用下， 以 1,1,2-三氯三氟乙烷（CFC-113） 为溶剂， 反应 2.67h， 生成 7-氨基-3-{[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基}头孢霉素烷酸
  参考文献：
  名称：

  Use of bistrimethylsilylated intermediates in the preparation of semisynthetic 7-amino-3-substituted cephems. Expedient syntheses of a new 3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]cephalosporin

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo00240a009

文献信息

• Orally active esters of cephalosporin antibiotics. Synthesis and biological properties of acyloxymethyl esters of 7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-[5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
  作者：W. J. Wheeler、W. E. Wright、V. D. Line、J. A. Frogge

  DOI：10.1021/jm00219a009

  日期：1977.9

  The synthesis of the acetoxymethyl (AOM), pivaloloxymethyl (POM), and phthalidyl (PHTH) esters of 7-[D-(-)-2-amino-2-phenylacetamido]-3-[5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid (1a), a broad-spectrum semisynthetic cephalosporin antibiotic, is described. These esters were examined as potential orally active antibiotic prodrugs. The superior oral absorption of the three

  7- [D-（-）-2-氨基-2-苯基-2-氨基乙酰氨基] -3- [5-甲基-（1,3）的乙酰氧基甲基（AOM），新戊氧基甲基（POM）和邻苯二甲酰基（PHTH）酯的合成描述了一种广谱半合成头孢菌素抗生素，即，4-噻二唑-2-基）硫代甲基] -3- Cephem-4-羧酸（1a）。这些酯被检查为潜在的口服活性抗生素前药。相对于未酯化的母体1a，这三种酯的口服吸收更好，这是通过血液水平差异以及酯的剂量离开胃肠道并出现在尿液中的速率的测量来证明的。还提出了三种酯相对于1a在pH 4.5、6.5和7.5下稳定性下降的研究。
• A new cephalosporin. SCE-963: 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thio]methyl]ceph-3-em-4-carboxylic acid. Chemistry and structure-activity relationships.
  作者：MITSUO NUMATA、ISAO MINAMIDA、MASAYOSHI YAMAOKA、MITSURU SHIRAISHI、TOSHIO MIYAWAKI、HIROSHI AKIMOTO、KENZO NAITO、MAKOTO KIDA

  DOI：10.7164/antibiotics.31.1262

  日期：——

  The synthesis and the in vitro and in vivo antimicrobial activities of a series of 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]cephalosporins (1) having varied 3-substituents, such as methyl, hydroxymethyl, acetoxymethyl, pyridiniomethyl and heterocyclicthiomethyls, are described. The derivatives having five membered heterocyclicthiomethyls exhibited strong inhibitory activities against Gram-negative organisms including some strains of Escherichia coli and Proteus morganii which are insensitive to cefazolin and cephaloridine. Pronounced activities were noted with 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]ceph-3-em-4-carboxylic acid (1y; SCE-963).

  报道了一系列7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]头孢菌素（1）的合成及其体外和体内的抗菌活性，这些化合物具有不同的3-取代基，如甲基、羟甲基、乙酰氧甲基、吡啶鎓甲基和杂环硫甲基等。含有五元杂环硫甲基的衍生物对包括某些对头孢唑林和头孢利定不敏感的大肠杆菌和摩根氏变形杆菌等革兰氏阴性菌表现出强烈的抑制活性。特别值得注意的是7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[[[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑-5-基]硫]甲基]头孢-3-烯-4-羧酸（1y；SCE-963）显示了显著的活性。
• Glutaryl Acylases: One-Reaction Enzymes or Versatile Enantioselective Biocatalysts?
  作者：Stefano Raimondi、Daniela Monti、Ugo Maria Pagnoni、Sergio Riva

  DOI：10.1002/adsc.200303013

  日期：2003.6

  A significant broad substrate specificity, that crosses over the usual β-lactam derivatives, has been observed with an industrial glutaryl-7-aminocephalosporanic acid acylase (GA). This enzyme possesses significant enantioselective amidase and even esterase activity, with a stereopreference for the S-enantiomer. The easy separation of products from unreacted reagents, possessing different physical-chemical

  用工业戊二酰-7-氨基头孢烷酸酰基转移酶（GA）已观察到跨越常规β-内酰胺衍生物的显着广泛的底物特异性。该酶具有显着的对映选择性酰胺酶和甚至酯酶活性，并具有S-对映异构体的立体偏好。通过溶剂萃取，避免在反应后处理过程中避免色谱或蒸馏，可以轻松地将具有不同物理化学性质的产物与未反应的试剂分离。
• Cephalosporin intermediates
  申请人：Bristol-Myers Company

  公开号：US04714760A1

  公开（公告）日：1987-12-22

  Stable, crystalline cephalosporin intermediates of the formula ##STR1## wherein X is HI or HCl and Nu and Nu.sup..sym. are certain N-containing heterocyclic rings attached via a sulfur atom or a ring nitrogen atom, respectively, which are substantially free of the .DELTA..sup.2 isomer; processes for, and intermediates in, the preparation of the above compounds; and processes for the preparation of broad-spectrum cephalosporin antibiotics.

  公式为##STR1##的稳定的、结晶的头孢菌素中间体，其中X为HI或HCl，Nu和Nu.sup..sym.是通过硫原子或环氮原子连接的某些含氮杂环，分别基本上不含.DELTA..sup.2异构体；上述化合物的制备过程和中间体；以及广谱头孢菌素抗生素的制备过程。
• Modulation of the Microenvironment Surrounding the Active Site of Penicillin G Acylase Immobilized on Acrylic Carriers Improves the Enzymatic Synthesis of Cephalosporins
  作者：Paolo Bonomi、Teodora Bavaro、Immacolata Serra、Auro Tagliani、Marco Terreni、Daniela Ubiali

  DOI：10.3390/molecules181114349

  日期：——

  The catalytic properties of penicillin G acylase (PGA) from Escherichia coli in kinetically controlled synthesis of β-lactam antibiotics are negatively affected upon immobilization on hydrophobic acrylic carriers. Two strategies have been here pursued to improve the synthetic performance of PGA immobilized on epoxy-activated acrylic carriers. First, an aldehyde-based spacer was inserted on the carrier surface by glutaraldehyde activation (immobilization yield = 50%). The resulting 3-fold higher synthesis/hydrolysis ratio (vs/vh1 = 9.7 ± 0.7 and 10.9 ± 0.7 for Eupergit® C and Sepabeads® EC-EP, respectively) with respect to the unmodified support (vs/vh1 = 3.3 ± 0.4) was ascribed to a facilitated diffusion of substrates and products as a result of the increased distance between the enzyme and the carrier surface. A second series of catalysts was prepared by direct immobilization of PGA on epoxy-activated acrylic carriers (Eupergit® C), followed by quenching of oxiranes not involved in the binding with the protein with different nucleophiles (amino acids, amines, amino alcohols, thiols and amino thiols). In most cases, this derivatization increased the synthesis/hydrolysis ratio with respect to the non derivatized carrier. Particularly, post-immobilization treatment with cysteine resulted in about 2.5-fold higher vs/vh1 compared to the untreated biocatalyst, although the immobilization yield decreased from 70% (untreated Eupergit® C) to 20%. Glutaraldehyde- and cysteine-treated Eupergit® C catalyzed the synthesis of cefazolin in 88% (±0.9) and 87% (±1.6) conversion, respectively, whereas untreated Eupergit® C afforded this antibiotic in 79% (±1.2) conversion.

  大肠杆菌青霉素G酰化酶（PGA）的催化性质在动力学控制的β-内酰胺抗生素合成中，当其固定在疏水性丙烯酸载体上时会受到负面影响。本文采用两种策略来提高PGA固定在环氧活化丙烯酸载体上的合成性能。首先，通过戊二醛活化在载体表面插入基于醛基的间隔臂（固定化产率为50%）。与未修饰的载体相比，所得到的合成/水解比（vs/vh1）提高了3倍（分别为Eupergit® C和Sepabeads® EC-EP的9.7±0.7和10.9±0.7），这归因于由于酶与载体表面之间的距离增加，使得底物和产物的扩散更加容易。第二种催化剂系列是通过将PGA直接固定在环氧活化的丙烯酸载体（Eupergit® C）上，然后使用不同亲核试剂（氨基酸、胺、氨基醇、硫醇和氨基硫醇）淬灭未与蛋白质结合的环氧乙烷来制备的。在大多数情况下，这种衍生化相比于非衍生化载体增加了合成/水解比。特别是，用半胱氨酸进行后固定化处理使得vs/vh1比未处理的生物催化剂提高了约2.5倍，尽管固定化产率从70%（未处理的Eupergit® C）降至20%。经过戊二醛和半胱氨酸处理的Eupergit® C催化头孢唑啉的合成转化率分别为88%（±0.9）和87%（±1.6），而未处理的Eupergit® C则达到79%（±1.2）的转化率。