N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{[2-甲基-6-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺 | 910297-51-7

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{[2-甲基-6-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
• 英文名称: N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((2-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide
• 英文别名: desmethyl dasatinib；N-deshydroxyethyl dasatinib；des(hydroxyethyl)dasatinib；N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[(2-methyl-6-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide
• CAS: 910297-51-7
• 化学式: C₂₀H₂₂ClN₇OS
• 分子量: 443.96
• InChiKey: DOBZFFWLHXORTB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >300°C
• 密度：
  1.403±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封保存，干燥环境。

制备方法与用途

Target Protein-binding Moiety 8 是一种能与 BCR-ABL 结合的结构，用于抑制 BCR-ABL 的活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{[2-甲基-6-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 50.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  发现用于靶向蛋白质降解应用的共价 FEM1B Recruiter

  摘要：

  蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种异双功能化合物，由与 E3 连接酶募集剂连接的蛋白靶向配体组成，已成为靶向蛋白降解 (TPD) 的强大治疗方式。尽管 TPD 方法在药物发现中很受欢迎，但只有少数 E3 连接酶招募人员可用于人类细胞中存在的 >600 E3 连接酶。在这里，我们发现了一种半胱氨酸反应性共价配体 EN106，其靶向 FEM1B，这是一种最近发现的 E3 连接酶，是细胞对还原应激反应的关键组成部分。通过针对 FEM1B 中的 C186，EN106 破坏了对 FEM1B 关键还原应力基质 FNIP1 的识别。我们通过证明将 EN106 连接到 BET 溴结构域抑制剂 JQ1 或激酶抑制剂达沙替尼的 PROTAC 分别导致 BRD4 和 BCR-ABL 的降解，进一步确定 EN106 可用作 TPD 应用中 FEM1B 的共价招募剂。我们的研究展示了一种针对天然 E3 连

  DOI：

  10.1021/jacs.1c03980
• 作为产物：
  描述：

  N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺 在 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{[2-甲基-6-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]氨基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  新型达沙替尼类似物作为有效的DDR1和DDR2激酶抑制剂的合成和生物学评估。

  摘要：

  设计并合成了作为DDR1和DDR2抑制剂的新型达沙替尼类似物。筛选合成的化合物的DDR1和DDR2激酶抑制作用以及癌细胞增殖抑制活性。一些化合物对DDR1和DDR2均显示出有效的抑制活性，并且在低纳摩尔范围内对K562细胞系具有抗癌活性。特别是，化合物3j对两个DDR的抑制力均明显优于亲代达沙替尼，并且对K562细胞系也具有有效的抑制活性（DDR1的IC50值为2.26 +/- 0.46 nM，DDR2的IC50值为7.04 +/- 2.90 nM，0.125对于K562细胞系，为+/- 0.017 nM。本文受版权保护。版权所有。

  DOI：

  10.1111/cbdd.12863

文献信息

• Design and Synthesis of Novel Dasatinib Analogues
  作者：G. Buchappa、K. Durgaprasad、B. Suneelkumar、P. Baby Rani、K. Ravi Babu、A.K.S. Bhujanga Rao、P. Aparna

  DOI：10.14233/ajchem.2016.19650

  日期：——

  Design, synthesis, characterization and in vitro biological assay of a series of novel carboxylic acid and amino acid analogs of dasatinib (1) as anticancer agents are reported. Some of the synthesized analogs were identified as potent Src/Abl kinase inhibitors with greater antiproliferative activity against K652 and T315I cancer cell lines. The synthetic process involves condensation of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4(-1-pipearazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide with carboxylic acids in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and oxyma in organic solvent medium. Compounds were characterized and tested for anticancer activity on leukemia cancer cell lines K562 and Baf3/T315. Analogues of lactic acid, mandalic acid, leucine and proline have shown promising antiproliferative activity compared to dasatinib.

  报道了以1型药物dasatinib为原型的系列新型羧酸和氨基酸类似物的设计、合成、表征以及体外生物学分析，作为抗癌药物。其中一些合成的类似物被鉴定为强效Src/Abl激酶抑制剂，对K652和T315I癌细胞系具有更高的抗增殖活性。合成过程涉及在有机溶剂介质中，以二环己基碳二亚胺和氧马酸作为催化剂，将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4(-1-哌拉嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑羧酰胺与羧酸进行缩合反应。化合物经过表征并测试其对白血病癌细胞系K562和Baf3/T315的抗癌活性。与dasatinib相比，乳酸、苯乙酮酸、亮氨酸和脯氨酸类似物显示出有前景的抗增殖活性。
• [EN] IMMUNOPHILIN BINDING AGENTS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE LIAISON À L'IMMUNOPHILINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2020163594A1

  公开（公告）日：2020-08-13

  Described herein, inter alia, are immunophilin binding compounds and methods of treating CNS diseases, including co-administering outside the CNS of a subject an anti-CNS disease drug and a compound described herein.

  本文描述了免疫蛋白结合化合物以及治疗中枢神经系统疾病的方法，包括在主体的中枢神经系统外联合给予一种抗中枢神经系统疾病药物和本文描述的化合物。
• Discovery of SIAIS178 as an Effective BCR-ABL Degrader by Recruiting Von Hippel–Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase
  作者：Quanju Zhao、Chaowei Ren、Linyi Liu、Jinju Chen、Yubao Shao、Ning Sun、Renhong Sun、Ying Kong、Xinyu Ding、Xianfang Zhang、Youwei Xu、Bei Yang、Qianqian Yin、Xiaobao Yang、Biao Jiang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01264

  日期：2019.10.24

  chimeric (PROTAC) small molecules targeting BCR-ABL which connect dasatinib and VHL E3 ubiquitin ligase ligand by extensive optimization of linkers. Our efforts have yielded SIAIS178 (19), which induces proper interaction between BCR-ABL and VHL ligase leading to effective degradation of BCR-ABL protein, achieves significant growth inhibition of BCR-ABL+ leukemic cells in vitro, and induces substantial

  致癌融合蛋白BCR-ABL是慢性粒细胞白血病（CML）中白血病发生的驱动力。尽管通过应用针对BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在CML治疗方面取得了巨大进展，但长期给药和临床耐药仍是一个问题。在这里，我们描述了通过广泛优化接头来连接达沙替尼和VHL E3泛素连接酶配体的靶向BCR-ABL的靶向BCR-ABL的新型蛋白水解靶向嵌合（PROTAC）小分子的设计，合成和评估。我们的努力产生了SIAIS178（19），该SIAIS178诱导BCR-ABL和VHL连接酶之间适当的相互作用，导致BCR-ABL蛋白有效降解，并实现对BCR-ABL +的显着生长抑制。体外白血病细胞，并在体内诱导针对K562异种移植肿瘤的实质性肿瘤消退。此外，SIAIS178还降解了一些临床相关的赋予耐药性的突变。我们的数据表明，SIAIS178作为有效的BCR-ABL降解剂值得对BCR-ABL +白血病的治疗进行广泛的进一步研究。
• [EN] PHOTOAFFINITY PROBES<br/>[FR] SONDES DE PHOTOAFFINITÉ
  申请人：PROMEGA CORP

  公开号：WO2020191339A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  Provided herein are compositions and methods for photoaffinity labeling of molecular targets. In particular, probes that specifically interact with cellular targets based on their affinity and are then covalently linked to the cellular target via a photoreactive group (PRG) on the probe.

  本文件提供了用于光亲和标记分子靶点的组合物和方法。特别是，基于它们的亲和力与细胞靶点特异性相互作用的探针，然后通过探针上的光反应组（PRG）与细胞靶点共价连接。
• [EN] BIFUNCTIONAL DEGRADERS AND THEIR METHODS OF USE<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION BIFONCTIONNELS ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2021053495A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  Described herein are bifunctional degrader compounds, their various targets, their preparation, pharmaceutical compositions comprising them, and their use in the treatment of conditions, diseases, and disorders mediated by various target proteins.

  本发明描述了双功能降解剂化合物、它们的多种靶点、它们的制备方法、包含它们的药物组合物，以及它们在治疗由各种靶点蛋白质介导的条件、疾病和失调症中的用途。