N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide
• 英文别名: 2-[[6-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-chloro-6-methylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide
• 化学式: C₂₂H₂₅Cl₂N₇OS
• 分子量: 506.459
• InChiKey: YQUSFHYDXTVTDA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide 在 sodium azide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 dasatinib
  参考文献：
  名称：

  Drug “Clicking” on Cell-Penetrating Fluorescent Nanoparticles for In Cellulo Chemical Proteomics

  摘要：

  化学蛋白质组学方法广泛用于识别现有或新型药物的分子靶标。该手稿描述了一种直接方法的开发，通过点击化学将叠氮化物标记的药物与炔标记的细胞穿透荧光纳米颗粒结合，作为研究活细胞内靶标参与和/或识别的新工具。对炔烃拜耳测试的修改可以监测 Cu(I) 催化的叠氮化物-炔烃环加成 (CuAAC) 反应，确保药物存在于固相支持物上。作为概念证明，提出了混杂激酶抑制剂达沙替尼与 Cy5 标记的纳米颗粒的结合。达沙替尼修饰的荧光纳米粒子在体外有效抑制其蛋白质靶标SRC，进入癌细胞，并与细胞中的SRC共定位。

  DOI：

  10.1021/acs.bioconjchem.8b00481
• 作为产物：
  描述：

  达沙替尼 在 甲基磺酰氯 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Drug “Clicking” on Cell-Penetrating Fluorescent Nanoparticles for In Cellulo Chemical Proteomics

  摘要：

  化学蛋白质组学方法广泛用于识别现有或新型药物的分子靶标。该手稿描述了一种直接方法的开发，通过点击化学将叠氮化物标记的药物与炔标记的细胞穿透荧光纳米颗粒结合，作为研究活细胞内靶标参与和/或识别的新工具。对炔烃拜耳测试的修改可以监测 Cu(I) 催化的叠氮化物-炔烃环加成 (CuAAC) 反应，确保药物存在于固相支持物上。作为概念证明，提出了混杂激酶抑制剂达沙替尼与 Cy5 标记的纳米颗粒的结合。达沙替尼修饰的荧光纳米粒子在体外有效抑制其蛋白质靶标SRC，进入癌细胞，并与细胞中的SRC共定位。

  DOI：

  10.1021/acs.bioconjchem.8b00481

文献信息

• Discovery of novel BCR-ABL PROTACs based on the cereblon E3 ligase design, synthesis, and biological evaluation
  作者：Haixia Liu、Xinyu Ding、Linyi Liu、Qianglong Mi、Quanju Zhao、YuBao Shao、Chaowei Ren、Jinju Chen、Ying Kong、Xing Qiu、Nicola Elvassore、Xiaobao Yang、Qianqian Yin、Biao Jiang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113645

  日期：2021.11

  Protein degradation is a promising strategy for drug development. Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) hijacking the E3 ligase cereblon (CRBN) exhibit enormous potential and universal degradation performance due to the small molecular weight of CRBN ligands. In this study, the CRBN-recruiting PROTACs were explored on the degradation of oncogenic fusion protein BCR-ABL, which drives the pathogenesis

  蛋白质降解是一种很有前途的药物开发策略。由于 CRBN 配体的小分子量，劫持 E3 连接酶 cereblon (CRBN) 的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 表现出巨大的潜力和普遍的降解性能。在这项研究中，探索了招募 CRBN 的 PROTACs 对致癌融合蛋白 BCR-ABL 的降解，BCR-ABL 驱动了慢性粒细胞白血病 (CML) 的发病机制。通过将 BCR-ABL 抑制剂达沙替尼与 CRBN 配体（包括泊马度胺和来那度胺）偶联，合成了一系列新型 PROTAC，并进行了广泛的构效关系 (SAR) 研究，重点是优化接头参数。其中，我们发现基于泊马度胺的降解剂17 ( SIAIS056), 具有硫取代的碳链接头，在体外表现出最强的降解活性，在体内表现出良好的药代动力学。此外，降解剂17还可以降解 BCR-ABL 的多种临床相关耐药突变。此外，降解剂17可诱导针对 K562 异种移植
• Fluorine-18 derivatives of dasatinib and uses thereof
  申请人：Veach Darren R.

  公开号：US20100226853A1

  公开（公告）日：2010-09-09

  Provided herein are [ 18 F]-labeled compounds having a chemical structure: R 1 is 18 F, 1-piperazinyl-4-CH 2 CH 2 — 18 F or 1-piperazinyl-4-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 — 18 F, R 2 is CH 3 or 18 F and R 3 is Cl or 18 F, such that only one of R 1 , R 2 and R 3 comprise an 18 F. Also provided are methods for in vivo imaging using the [ 18 F]-labeled compounds, particularly methods of imaging utilizing positron emission tomography. These methods are effective for diagnosing a pathophysiological condition susceptible to treatment with kinase inhibitor(s) in a subject, or for determining whether a cancer in a subject that is susceptible to being treated with a kinase inhibitor has developed resistance or increased sensitivity to the same and for maximizing tumor response to akinase inhibitor with minimal toxicity to the subject.

  本文提供了一些化学结构为[R1为18F, 1-哌嗪基-4-CH2CH2-18F或1-哌嗪基-4-CH2CH2OCH2CH2-18F，R2为CH3或18F，R3为Cl或18F]的[18F]-标记化合物，其中仅R1、R2和R3中的一个是18F。还提供了使用[18F]-标记化合物进行体内成像的方法，特别是利用正电子发射断层扫描进行成像的方法。这些方法对于诊断易受激酶抑制剂治疗的病理生理状况的受试者，或确定易受激酶抑制剂治疗的癌症是否已经产生抗药性或增加敏感性，并最大化肿瘤对激酶抑制剂的反应，同时对受试者的毒性最小化，具有有效性。
• PROTEIN DEGRADATION TARGETING COMPOUND, ANTI-TUMOR APPLICATION, INTERMEDIATE THEREOF AND USE OF INTERMEDIATE
  申请人：ShanghaiTech University

  公开号：EP3778590A1

  公开（公告）日：2021-02-17

  The present disclosure relates to compounds of formula (I) and their anti-tumor uses, and their intermediates of formula (III), intermediates of formula (IV), and uses of the intermediates. The compound of formula (I) has a degrading effect on a specific target protein, which is mainly composed of three parts. The first part is a small molecule compound (SMBP, Small Molecules Binding Protein) that can bind to a protein, the second part LIN is a linker, and the three-part ULM is a ubiquitin ligand (ULM, Ubiquitin Ligase Binding Moiety), wherein SMBP is covalently bound to LIN, and LIN is covalently bound to ULM. A series of compounds designed and synthesized in the present disclosure have a wide range of pharmacological activities, including the functions of degrading specific proteins and/or inhibiting activities of specific proteins, and thus can be used in related tumor treatments.

  本公开涉及式（I）化合物及其抗肿瘤用途，以及它们的式（III）中间体、式（IV）中间体及其用途。式（I）化合物对特定靶蛋白具有降解作用，主要由三部分组成。第一部分是能与蛋白质结合的小分子化合物（SMBP，Small Molecules Binding Protein），第二部分 LIN 是连接体，三部分 ULM 是泛素配体（ULM，Ubiquitin Ligase Binding Moiety），其中 SMBP 与 LIN 共价结合，LIN 与 ULM 共价结合。本公开中设计和合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，包括降解特定蛋白质和/或抑制特定蛋白质活性的功能，因此可用于相关的肿瘤治疗。
• Development of an Orally Bioavailable LCK PROTAC Degrader as a Potential Therapeutic Approach to T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
  作者：Jamie A. Jarusiewicz、Satoshi Yoshimura、Marisa Actis、Yong Li、Xiang Fu、Lei Yang、Shilpa Narina、Shondra M. Pruett-Miller、Suiping Zhou、Xusheng Wang、Anthony A. High、Gisele Nishiguchi、Jun J. Yang、Zoran Rankovic

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c00481

  日期：2024.7.25

  cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) remains challenging. We have recently shown that a subset of T-ALL cases exhibited constitutive activation of the lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (LCK) and were consequently responsive to treatments with LCK inhibitors and degraders such as dasatinib and dasatinib-based PROTACs. Here we report the design, synthesis and in vitro/vivo evaluation of

  尽管近年来取得了重大进展，但 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的治疗仍然具有挑战性。我们最近发现，一部分 T-ALL 病例表现出淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶 (LCK) 的组成性激活，因此对 LCK 抑制剂和降解剂（例如达沙替尼和基于达沙替尼的 PROTAC）治疗有反应。在这里，我们报告了 SJ45566 的设计、合成和体外/体内评估，SJ45566 是一种有效的口服生物可利用的 LCK PROTAC。
• EP3778590
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——