沙蟾毒精 | 464-74-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 沙蟾毒精
• 中文别名: 沙蟾毒经；沙蟾蜍精
• 英文名称: arenobufagin
• 英文别名: 5-[(3S,5R,8R,9S,10S,11S,13R,14S,17R)-3,11,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-12-oxo-2,3,4,5,6,7,8,9,11,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pyran-2-one
• CAS: 464-74-4
• 化学式: C₂₄H₃₂O₆
• 分子量: 416.514
• InChiKey: JGDCRWYOMWSTFC-AZGSIFHYSA-N

物化性质

• 熔点：
  222-228℃
• 沸点：
  637.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.349
• 溶解度：
  DMF：10 mg/ml； DMSO：20 mg/ml； DMSO:PBS (pH 7.2) (1:8)：0.11 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

沙蟾毒精概述

沙蟾毒精是主要活性成分之一，是一种C-24甾体类化合物，分子式为C₂₄H₃₂O₆，分子量为416.511。它具有广谱的抗肿瘤作用，并能抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导其凋亡。此外，沙蟾毒精还可能作为钠离子钾离子泵抑制剂，延迟细胞内K⁺电流，但它通常具有较窄的治疗窗且毒性较高。

抗癌机制

沙蟾毒精能显著降低Hep G₂细胞的黏附能力，并在Transwell小室膜上明显减少肝癌细胞数量，表现出剂量依赖性。Western blot结果显示，它能够抑制基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的表达。

功能作用 抗癌作用

沙蟾毒精是一种蟾毒内酯类化合物，能抑制人肝癌细胞HepG₂的黏附、迁移和侵袭，其机制可能与抑制MMP2和MMP9的表达有关。此类化合物具有明显的抗肿瘤作用，能够诱导多种肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞分化以及耐药逆转，并增强免疫等。研究还发现，蟾毒内酯类化合物可以抑制血管生成。

抑制血管生成的作用

沙蟾毒精通过损伤线粒体，使Cyt c释放，进而激活caspase切割PARP，诱导HUVECs凋亡。这种机制可能是其抑制血管生成的重要途径之一。

参考文献

1. 曹惠慧, 2011. 沙蟾毒精抗肝癌作用及其机制研究 [D]. 暨南大学.
2. 曹惠慧，张冬梅，刘俊珊 等, 2011. 沙蟾毒精抑制肝癌HepG₂细胞黏附、迁移和侵袭的作用 [J]. 中国药理学通报，27(1):19-23.
3. 刘俊珊，张冬梅，陈敏锋 等, 2011. 沙蟾毒精抑制血管生成的作用 [J]. 药学学报，5:527-533.
4. 李国樑, 2015. 沙蟾毒精及其代谢物诱导肺癌细胞凋亡的作用和药代动力学研究 [D]. 南方医科大学.

生物活性

Arenobufagin 是由蟾蜍毒液提取的蟾蜍甾烯，具有抗癌活性。

用途

用于含量测定、鉴定及药理实验等。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沙蟾毒精 在 三乙基硅烷 、 4-二甲氨基吡啶 、 三乙醇胺 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 palladium dichloride 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Fibroblast Activation Protein α Activated Tripeptide Bufadienolide Antitumor Prodrug with Reduced Cardiotoxicity

  摘要：

  Bufadienolides are the major pharmacologic constituents of traditional Chinese medicine Chan'su, which is frequently used clinically for cancer treatment in China. Motivated by reducing or avoiding the cardiac toxicity of bufadienolides, we have designed, synthesized, and evaluated the fibroblast activation protein alpha (FAP alpha) activated tripeptide arenobufagin prodrugs with the purpose of improving the safety of arenobufagin (a representative bufadienolide). Among these FAP alpha-activated prodrugs, 3f exhibited the best hydrolytic efficiency by recombinant human FAP alpha (rhFAP alpha) and was activated in tumors. The LD50 of 3f was 6.5-fold higher than that of arenobufagin. We also observed that there are nonapparent changes in echocardiography, pathological section of cardiac muscle, and the lactate dehydrogenase activities (LDH) in 3f-treatment tumor-bearing mice, even when the dose reached 3 times the amount of parent drug arenobufagin that was used. Compound 3f also exhibits significant antitumor activity in vitro and in vivo. The improved safety profile and favorable anticancer properties of 3f warrant further studies of the potential clinical implications. Our study suggests that FAP alpha prodrug strategy is an effective approach for successful increasing the therapeutic window of bufadienolides.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01755

文献信息

• Hybrids of arenobufagin and benzoisoselenazol reducing the cardiotoxicity of arenobufagin
  作者：Wen Hou、Zhi-Xing Huang、Hong-Gui Xu、Jing Lin、Dong-Mei Zhang、Qun-Long Peng、Hui Lin、Yi-Qun Chang、Long-Hai Wang、Zhe Yao、Ping-Hua Sun、Wei-Min Chen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.08.038

  日期：2018.11

  toxicity. Following the recent discovery that oxidative damage possibly be an important cause of the cardiac toxicity of cardenolides, a strategy fusing the antitumor agent arenobufagin with a benzoisoselenazol fragment, a reactive oxygen species (ROS) scavenger, has been developed. Six novel hybrids were synthesized and their ROS scavenging activities as well as their in vitro cytotoxicity against the human

  槟榔蟾蜍精是一种天然存在的丁二烯内酯，显示出有希望的抗肿瘤活性，但伴有明显的心脏毒性。在最近发现氧化损伤可能是烯醇内酯心脏毒性的重要原因的最新发现之后，已经开发出将抗肿瘤剂槟榔紫杉醇与苯并异硒酚唑片段（一种活性氧（ROS）清除剂）融合的策略。合成了六种新的杂种，评估了它们的ROS清除活性以及对人肝癌细胞系HepG2，抗阿霉素亚系HepG2 / ADM和人心肌细胞AC16的体外细胞毒性。结果表明杂种表现出不同程度的体外ROS清除活性，并且比槟榔紫胶对心肌细胞AC16的细胞毒性弱。这些发现表明，减少潜在抗肿瘤剂阿诺布丁的心脏毒性的策略的可行性。
• 沙蟾毒精衍生物及其制备方法与应用
  申请人：安徽华润金蟾药业股份有限公司

  公开号：CN107955059B

  公开（公告）日：2019-11-08

  本发明公开了一类沙蟾毒精衍生物，包括其药用盐，结构如通式(I)所示：式(I)中A选自或式中各取代基团的定义见说明书。本发明还公开了所述沙蟾毒精衍生物，包括其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的沙蟾毒精衍生物具有抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤、心血管作用及抗神经系统药物。
• Enzymatic Synthesis of Bufadienolide<i>O</i>-Glycosides as Potent Antitumor Agents Using a Microbial Glycosyltransferase
  作者：Kai Li、Jin Feng、Yi Kuang、Wei Song、Meng Zhang、Shuai Ji、Xue Qiao、Min Ye

  DOI：10.1002/adsc.201700777

  日期：2017.11.10

  significant cytotoxic activities against A549 and MCF7 human cancer cell lines, and showed potent inhibitory activities against Na+/K+‐ATPase with IC50 values in the range 0.053–0.76 μM. In particular, bufalin 3‐O‐β‐d‐glucoside showed enhanced water solubility (25‐fold increase from bufalin) and potent antitumor activities (30% inhibition rate, 1.4 mg kg−1, i.p.) on A549 human lung cancer xenograft Balb/c

  丁二烯内酯是一类天然的强心类固醇，以其抗肿瘤活性而闻名。不良的水溶性阻碍了它们的临床应用。酶促糖基化是改善天然产物的溶解度的有利方法。在这项工作中，我们描述了高效的一步法合成布法地那利O-葡萄糖苷和O-半乳糖苷使用微生物糖基转移酶YjiC1，转化率从63％到99％。从14种底物中获得了总共24种糖苷，包括17种新化合物，并通过广泛的NMR和高分辨率电喷雾电离质谱（HR-ESI-MS）分析鉴定了它们的结构。这些产物属于五种类型：3β-OH，7β-OH，3β，7β-di-OH，11α-OH和12β-OH的糖基化。的C-7β或C-11α Ö bufadienolide的-glycosides报道首次。此外，3- O-糖苷对A549和MCF7人癌细胞系表现出显着的细胞毒活性，并显示出对Na + / K + -ATPase的有效抑制活性（IC 50）值在0.053-0.76μM范围内。特别是，bufalin
• An Efficient One‐Pot Enzymatic Synthesis of Cardiac Glycosides with Varied Sugar Chain Lengths
  作者：Wei Huang、Chao Wen、Zhen‐Ru Zhou、Zhi‐Hao Fu、Adriana Katz、Alexander Plotnikov、Steven J. D. Karlish、Ren‐Wang Jiang

  DOI：10.1002/adsc.201900227

  日期：2019.7.2

  An efficient one‐pot enzymatic synthesis of cardiac glycosides with varied sugar chain lengths (average yield >80%) was carried out through sequential glycosylation using a steroid glycosyltransferase UGT74AN3 from Catharanthus roseus and a cyclodextrin glycosyltransferase from Bacillus licheniformis. A series of cardiac glycosides were obtained and showed enhanced affinity and selectivity for inhibition

  一种高效的一锅法酶促合成不同糖链长度的强心苷（平均收率> 80％），是通过使用玫瑰花（Catharanthus roseus）的甾体糖基转移酶UGT74AN3和地衣芽孢杆菌的环糊精糖基转移酶通过顺序糖基化进行的。获得了一系列强心苷，它们显示出更高的亲和力和选择性，可抑制Na + / K + -ATPase的α2亚型。这些发现表明，一锅法生物催化方法在合成多种强心苷作为潜在安全的强心剂方面具有巨大潜力。
• 沙蟾毒精衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN110483608B

  公开（公告）日：2022-03-08

  本发明涉及下面通式I所示结构的沙蟾毒精衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包括该衍生物的药物组合物、及其用途。所述沙蟾毒精衍生物对KRAS突变的肿瘤细胞株具有较强的抑制活性，可用于制备KRAS突变的恶性肿瘤药物。