地骨皮甲素 | 75288-96-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 中文名称: 地骨皮甲素
• 中文别名: 地骨皮甲素乙素；苦柯胺A；地骨皮甲素（不稳定）；苦可胺A
• 英文名称: kukoamine A
• 英文别名: 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-[3-[4-[3-[3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoylamino]propylamino]butylamino]propyl]propanamide
• CAS: 75288-96-9
• 化学式: C₂₈H₄₂N₄O₆
• 分子量: 530.665
• InChiKey: IOLDDENZPBFBHV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  872.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.213±0.06 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL； DMSO：30mg/mL；乙醇：30mg/mL； PBS（pH 7.2）：10 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  163
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

地骨皮甲素是一种从地骨皮中分离出的生物碱类物质，具有显著降压作用。地骨皮为茄科植物枸杞的干燥根皮。春初或秋后采挖根部，洗净，剥取根皮，晒干，用于治疗阴虚潮热、骨蒸盗汗、肺热咳嗽、咳血、内热消渴等症。现代药理学研究表明其具有降血压、降血糖、调血脂、解热、抗菌及抗病毒等活性。

制备

1. 取地骨皮粉碎至20-80目，置于CO₂超临界萃取罐中萃取。通入液态CO₂，流量为1-4ml/min/g原料；同时通入甲醇做夹带剂，流量同样控制在1-4ml/min/g。将原料温度设定在40-50℃，压力维持在15-30MPa条件下萃取1-3小时后解析，得萃取物。
2. 上述萃取物用甲醇溶液溶解于过氧化铝短柱中，收集液体浓缩，再通过高速逆流色谱仪分离，紫外检测器在线监测，收集流分减压干燥即得地骨皮甲素。

示例

取5kg地骨皮，粉碎至60目，置于CO₂超临界萃取罐中。通入液态CO₂，流量为2ml/min/g原料；同时通入90%甲醇做夹带剂，流量同样控制在2ml/min/g。将原料温度设定在40℃，压力维持在23MPa条件下萃取2小时后解析。得萃取物用99%甲醇溶液溶解，并通过过氧化铝短柱（250g中性氧化铝，粒度120-200目）收集液体浓缩，得浸膏。以氯仿、甲醇和水按3:2:3混合为流动相，主机转速设为850rpm，流速2ml/min，紫外检测器在线监测，收集流分减压干燥后即得地骨皮甲素。经HPLC检测，含量达98.3%。

生物活性

Kukoamine A 是一种天然的精胺衍生物，是有效的锥虫硫磷还原酶（trypanothione reductase）抑制剂，Ki 值为 1.8 μM，具有抗高血压活性。

靶点

• Ki: 1.8 μM (Trypanothione reductase)

化学性质

地骨皮甲素是一种白色结晶性粉末，可溶于甲醇、乙醇和DMSO等有机溶剂，来源于地骨皮。

用途

用于含量测定/鉴定/药理实验等。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  精胺 在 4-二甲氨基吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 三异丙基硅烷 、 茴香硫醚 、 aminomethyl PS-resin 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 5,5-二甲基-1,3-环己二酮 、 一水合肼 、 达卡巴嗪 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氟乙酸 、 苯酚 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 地骨皮甲素
  参考文献：
  名称：

  The synthesis of symmetrical spermine conjugates using solid-phase chemistry

  摘要：

  The utility of spermine, selectively functionalised and immobilised on a solid support by means of the Wang "oxycarbonyl" linker is demonstrated by the solid-phase synthesis of a number of spermine conjugates including the natural product and potent antihypertensive agent kukoamine. The synthesis opens up the area of solid-phase spermine chemistry and library generation based on the symmetrical spermine scaffold. (C) 1998 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(98)00303-5

文献信息

• Simple fragment syntheses of all four isomers of the spermine alkaloid kukoamine
  作者：George Karigiannis、Petros Mamos、George Balayiannis、Ioannis Katsoulis、Dionissios Papaioannou

  DOI：10.1016/s0040-4039(98)00940-x

  日期：1998.7

  All four isomers of the spermine alkaloid kukoamine were unambiguously prepared through diacylation with O,O′-dibenzylcaffeyl chloride of suitably protected (benzyl and/or trityl groups) spermine derivatives, assembled on solid and/or in liquid phase using β-alanine and γ-aminobutyric acid, followed by simultaneous N- and O- deprotection and double bond reduction using catalytic hydrogenation.

  通过与适当保护的（苄基和/或三苯甲基）精胺的O， O'-二苄基咖啡酰氯二酰化，明确制备精胺生物碱古柯胺的所有四个异构体，并使用β-丙氨酸和γ将其固相和/或液相组装-氨基丁酸，然后同时进行N-和O-脱保护和使用催化氢化的双键还原。
• 地骨皮甲素及类似物的合成方法
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN105906525A

  公开（公告）日：2016-08-31

  本发明涉及医药技术领域，涉及天然产物地骨皮甲素及其类似物的合成方法。该方法包括：1)由羟基、卤素或C1‑C10烷氧基或C1‑C10烷基取代或未取代的苯甲醛与丙二酸进行亲核反应得化合物1；2)步骤1)所得化合物1和N‑羟基琥珀酰亚胺反应，得化合物2；3)化合物2和精胺反应，得化合物3；4）化合物3用氢气反应以还原碳‑碳双键，纯化即得。本发明制备方法简单，为类似结构化合物的药物活性研究提供了化合物基础。
• Total synthesis of kukoamine A, an antihypertensive constituent of
  作者：Kan Chantrapromma、Bruce Ganem

  DOI：10.1016/0040-4039(81)80030-5

  日期：1981.1

  The active constituent of “jikoppi,” a clinically effective Oriental medicine for hypertension, has been synthesized from spermine using new methodology for polyamine alkylation.

  “ jikoppi”的活性成分是一种临床上有效的治疗高血压的东方药物，它是使用新的多胺烷基化方法从精胺中合成的。
• Influence of oral administration of kukoamine A on blood pressure in a rat hypertension model
  作者：Christine A. Butts、Duncan I. Hedderley、Sheridan Martell、Hannah Dinnan、Susanne Middlemiss-Kraak、Barry J. Bunn、Tony K. McGhie、Ross E. Lill

  DOI：10.1371/journal.pone.0267567

  日期：——

  The benefits of lowering blood pressure (BP) are well established for the prevention of cardiovascular disease. While there are a number of pharmaceuticals available for lowering BP, there is considerable interest in using dietary modifications, lifestyle and behaviour changes as alternative strategies. Kukoamines, caffeic acid derivatives of polyamines present in solanaceous plants, have been reported to reduce BP. We investigated the effect of orally administered synthetic kukoamine A on BP in the Spontaneously Hypertensive Rat (SHR) laboratory animal model of hypertension. Prior to the hypertension study, we determined the safety of the synthetic kukoamine A in a single oral dose (5 or 10 mg kg^-1bodyweight) 14-day observational study in mice. No negative effects of the oral administration of kukoamine A were observed. We subsequently investigated the effect of daily oral doses of kukoamine A (0, 5, 10 mg kg^-1bodyweight) for 35 days using the SHR rat model of hypertension. The normotensive control Wistar Kyoto (WKY) strain was used to provide a baseline for normal BP in rats. We observed no effect of orally administered synthetic kukoamine A on arterial hypertension in this laboratory animal model of hypertension.

  降低血压（BP）对预防心血管疾病的益处已得到公认。虽然有许多药物可用于降低血压，但人们对使用饮食调整、生活方式和行为改变作为替代策略也颇感兴趣。据报道，茄科植物中的多胺咖啡酸衍生物 Kukoamines 可降低血压。我们研究了口服合成库可胺 A 对自发性高血压大鼠（SHR）高血压实验动物模型血压的影响。在进行高血压研究之前，我们在小鼠中进行了为期 14 天的单次口服剂量（5 或 10 毫克/公斤-1 体重）观察研究，以确定合成库可胺 A 的安全性。没有观察到口服库可胺 A 有任何负面影响。随后，我们利用 SHR 高血压大鼠模型，对连续 35 天每天口服库可胺 A（0、5、10 毫克/千克-1 体重）的效果进行了研究。正常血压对照 Wistar Kyoto（WKY）品系大鼠为正常血压提供了基线。在这种高血压实验动物模型中，我们没有观察到口服合成库可胺 A 对动脉高血压的影响。
• 10.1007/s10600-024-04409-0
  作者：Zhai, Lijuan、Sun, Jian、Zhou, Pengjuan、Ji, Jingwen、He, Lili、Tang, Dong、Ji, Jinbo、Yang, Haikang、Iqbal, Zafar、Yang, Zhixiang

  DOI：10.1007/s10600-024-04409-0

  日期：——

  plant extract from Lycium root, bark, and fruit. The recent pharmacological significance of this alkaloid makes it a potential therapeutic target for the pharmaceutical industry. We accomplished the synthesis of kukoamine A in a 73% yield over four steps starting from cheaper commercial reagents, ambient reaction conditions, and minimal purification efforts.

  几十年来，Kukoamine A 一直被认为是从枸杞根、树皮和果实中提取的中药植物提取物的抗炎和降血压成分。这种生物碱最近的药理学意义使其成为制药行业的潜在治疗靶点。我们从更便宜的商业试剂、环境反应条件和最少的纯化工作出发，通过四个步骤完成了 kukoamine A 的合成，产率达到 73%。