4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐 | 138564-60-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐
• 中文别名: 奥氮平中间体；奥氮平中间体(三环)；4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-B][1,5]苯并二氮盐酸盐；4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐
• 英文名称: 4-amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrochloride
• 英文别名: 2-methyl-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepin-4-amine hydrochloride；2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine;hydrochloride
• CAS: 138564-60-0
• 化学式: C₁₂H₁₁N₃S*ClH
• mdl: MFCD03085920
• 分子量: 265.766
• InChiKey: FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  283-285°C
• 溶解度：
  DMSO（少量）、甲醇（少量、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.0
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.083
• 拓扑面积：
  78.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

用途

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐在常温常压下呈黄色至深米色固体状，其常见于治疗精神分裂症的药物分子奥氮平片的合成中。

合成方法

在一个装有机械搅拌器和温度计的500毫升圆底烧瓶中，放入10.0克（0.0386摩尔）5-甲基-2-（（2-硝基苯）氨基）噻吩-3-甲腈（1）和100毫升乙醇。然后加入7.4克（0.062摩尔）锡粉和84毫升4M盐酸，在50℃下搅拌混合物0.5小时。反应混合物的温度被提高到85℃，并继续搅拌4小时。然后将混合物冷却到25℃，再搅拌8小时，这导致了固体的析出。收集沉淀的晶体，用20mL乙醇洗涤，并在真空中干燥。9.8克（96%）2的盐酸盐为淡黄色固体。mp.高于300°8（HPLC>98.5%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 生成 奥氮平相关杂质C
  参考文献：
  名称：

  The synthesis and biological activity of some known and putative metabolites of the atypical antipsychotic agent olanzapine (LY170053)

  摘要：

  4'-N-desmethyl olanzapine (2), olanzapine 4'-N-oxide (3) and 2-hydroxymethyl olanzapine (5), have been prepared and their pharmacology compared to that of the parent compound olanzapine (1). The 4'-N-quaternary glucuronide (8) has also been prepared. Copyright (C) 1996 Elsevier Science Ltd

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(96)00567-7
• 作为产物：
  描述：

  2-[(2-氨基苯基)氨基]-5-甲基-3-噻吩甲腈 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.17h， 以91%的产率得到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  用于有机合成的导电加热密封容器反应器的设计和性能验证

  摘要：

  提出了一种新设计的坚固，安全的实验室规模反应器，用于在密封容器条件下，最高温度250°C和最大压力20 bar的条件下进行合成。该反应器通过不锈钢加热夹套对密封的玻璃容器进行传导加热，除磁力搅拌外，还可以在线监测温度和压力。反应在10 mL硼硅酸盐小瓶中进行，并用硅胶帽和Teflon隔垫密封，并可以2–6 mL规模进行合成。在加热和冷却性能，搅拌效率以及温度和压力控制方面，将此传导加热的反应器与标准的单模密封容器微波仪器进行了比较。重要的，

  DOI：

  10.1021/acs.joc.6b02242

文献信息

• [EN] PIPERAZINE SUBSTITUTED ARYL BENZODIAZEPINES<br/>[FR] ARYL BENZODIAZEPINES SUBSTITUEES PAR DE LA PIPERAZINE
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2004014895A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  Described herein are compounds of formula (I) wherein: is an optionally benzo-fused five or six member aromatic ring having zero to three hetero atoms independently selected from N, S, and O; Alk is (C1-4) alkylene or hydroxy substituted (C1-4) alkylene; X is oxygen or sulfur; R1 is hydrogen, (C1-6) fluoroalkyl, (C3-6) cycloalkyl, or (C1-4) alkyl, wherein the (C1-4) alkyl is unsubstituted or substituted with hydroxy, methoxy, ethoxy, OCH2CH2OH, or -CN; R2 is H, halogen, (C1-6) fluoroalkyl, (C1-6) cycloalkyl, OR4, SR4, N02, CN, COR4, C(O)OR4, CONR5R6 , NR5R6, S02NR5R6, NR5COR4, NR5SO2R4, optionally substituted aromatic, or (C1-6) alkyl, wherein (C1-6) alkyl is unsubstituted or substituted with a hydroxy group; R3 is hydrogen, (C1-6) fluoroalkyl, (C2-6) alkenyl, Ar, (C1-4)alkyl-Ar, or (C1-4) alkyl wherein (C1-4) alkyl is unsubsituted or substituted with a phenyl; R4 is hydrogen, (C1-6 alkyl, (C1-6) fluoroalkyl, or optionally substituted aromatic; R5 and R6 are independently hydrogen, (C1-6) alkyl, or optionally substituted aromatic, R7 is hydrogen, (C1-6) alkyl, (C1-6) fluoroalkyl, or optionally substituted aromatic; R8 and R9 are independently hydrogen, (C1-6) alkyl, or optionally substituted aromatic; Ar is optionally substituted phenyl, napthyl, monocyclic heteroaromatic or bicyclic heteroaromatic; Z1 and Z2 are independently selected from hydrogen, halogen, (C1-6) alkyl, (C1-6) fluoroalkyl, OR7, SR7, NO2, CN, COR7, CONR8R9, NR8R9, and optionally substituted aromatic; and all salts, solvates, optical and geometric isomers, and crystalline forms thereof. Also, described are the use of the compounds of formula (I) as antagonists of the dopamine D2 receptor and as agents for the treament of psychosis and bipolar disorders, and pharmaceutical formulations of the compounds of formula (I).

  本文描述了以下式(I)的化合物：其中：是一个可选的苯并嵌合的五元或六元芳香环，其中含有从N、S和O中独立选择的零至三个杂原子；Alk是(C1-4)烷基或羟基取代的(C1-4)烷基；X是氧或硫；R1是氢、(C1-6)氟烷基、(C3-6)环烷基或(C1-4)烷基，其中(C1-4)烷基未取代或取代为羟基、甲氧基、乙氧基、OCH2CH2OH或-CN；R2是H、卤素、(C1-6)氟烷基、(C1-6)环烷基、OR4、SR4、N02、CN、COR4、C(O)OR4、CONR5R6、NR5R6、S02NR5R6、NR5COR4、NR5SO2R4、可选取代的芳香基或(C1-6)烷基，其中(C1-6)烷基未取代或取代为羟基；R3是氢、(C1-6)氟烷基、(C2-6)烯基、Ar、(C1-4)烷基-Ar或(C1-4)烷基，其中(C1-4)烷基未取代或取代为苯基；R4是氢、(C1-6)烷基、(C1-6)氟烷基或可选取代的芳香基；R5和R6独立地是氢、(C1-6)烷基或可选取代的芳香基，R7是氢、(C1-6)烷基、(C1-6)氟烷基或可选取代的芳香基；R8和R9独立地是氢、(C1-6)烷基或可选取代的芳香基；Ar是可选取代的苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；Z1和Z2独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)氟烷基、OR7、SR7、NO2、CN、COR7、CONR8R9、NR8R9和可选取代的芳香基；以及其所有盐、溶剂化合物、光学和几何异构体以及结晶形式。此外，还描述了将上述式(I)的化合物用作多巴胺D2受体拮抗剂以及用于治疗精神病和双相情感障碍的药剂，以及上述式(I)的药物配方。
• [EN] METHODS FOR PREPARATION OF OLANZAPINE POLYMORPHIC FORM I<br/>[FR] PROCEDES DE PREPARATION D'OLANZAPINE POLYMORPHE DE FORME I
  申请人：INST FARMACEUTYCZNY

  公开号：WO2003097650A1

  公开（公告）日：2003-11-27

  The invention relates to the methods for preparation of olanzapine polymorphic Form I. The invention also relates to the new mixed solvates of olanzapine constituting valuable intermediates used in the preparation of substantially pure olanzapine polymorphic Form I.

  该发明涉及奥氮平多形式I的制备方法。该发明还涉及奥氮平的新混合溶剂结晶体，构成在制备基本纯净的奥氮平多形式I中使用的有价值的中间体。
• [EN] PIPERAZINE SUBSTITUTED ARYL BENZODIAZEPINES AND THEIR USE AS DOPAMINE RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF PSYCHOTIC DISORDERS<br/>[FR] ARYLES BENZODIAZEPINES A SUBSTITUTION DE PIPERAZINE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DE RECEPTEUR DE DOPAMINE DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES PSYCHOTIQUES
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2003082877A1

  公开（公告）日：2003-10-09

  Described herein are antipyschotic compounds of formula (I) wherein, A is an optionally benzo-fused five or six member aromatic ring having zero to three hetero atoms independently selected from N, O, and S; Alk is (C1-4) alkylene optionally substituted with OH, methoxy, ethoxy, or F; Ar is optionally substituted phenyl, naphthyl, monocyclic heteroaromatic, or bicyclic heteroaromatic; R1 is hydrogen or (C1-4) alkyl optionally substituted with OH, OR3, or OCH2CH2OH, wherein R3 is (C1-2) alkyl; R2 is H, (C1-6) alkyl, halogen, fluorinated (C1-6) alkyl, OR4, SR4, NO2, CN, COR4, CONR5R6, SO2NR5R6, NR5R6, NR5COR4, NR5SO2R4, or optionally substituted phenyl,wherein R4 is hydrogen, (C1-6) alkyl, fluorinated (C1-6) alkyl, benzyl, or optionally substituted phenyl, R5 and R6 are independently hydrogen, (C1-6) alkyl, or optionally substituted phenyl; Z is one or two substituents independently selected from hydrogen, halogen, (C1-6) alkyl, fluorinated (C1-6) alkyl, OR7, SR7, NO2, CN, COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR8SO2R7, NR8R9, or optionally substituted phenyl, wherein R7 is hydrogen, (C1-6) alkyl, fluorinated (C1-6) alkyl, benzyl, or optionally substituted phenyl, R8 and R9 are independently hydrogen, (C1-6) alkyl, or optionally substituted phenyl; and salts, solvates, and crystal forms thereof. Also described are the use of the compounds of formula (I) as antagonists of the dopamine D2 receptor and as agents for the treatment of psychosis and bipolar disorders, and pharmaceutical formulations of the compounds of formula (I). Also described are compounds useful as intermediates for the synthesis of the compounds of formula (I).

  本文描述了公式（I）的抗精神药物化合物，其中，A是一个可选的苯并嵌有零至三个异原子（N、O和S）的五元或六元芳香环；Alk是（C1-4）烷基烯，可选地取代为OH、甲氧基、乙氧基或F；Ar是可选取代的苯基、萘基、单环杂芳基或双环杂芳基；R1是氢或（C1-4）烷基，可选地取代为OH、OR3或OCH2CH2OH，其中R3是（C1-2）烷基；R2是H、（C1-6）烷基、卤素、氟代（C1-6）烷基、OR4、SR4、NO2、CN、COR4、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、NR5COR4、NR5SO2R4或可选取代的苯基，其中R4是氢、（C1-6）烷基、氟代（C1-6）烷基、苄基或可选取代的苯基，R5和R6独立地是氢、（C1-6）烷基或可选取代的苯基；Z是一个或两个取代基，独立地选自氢、卤素、（C1-6）烷基、氟代（C1-6）烷基、OR7、SR7、 、CN、COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8SO2R7、NR8R9或可选取代的苯基，其中R7是氢、（C1-6）烷基、氟代（C1-6）烷基、苄基或可选取代的苯基，R8和R9独立地是氢、（C1-6）烷基或可选取代的苯基；以及其盐、溶剂合物和晶型。还描述了将公式（I）的化合物用作多巴胺D2受体拮抗剂和治疗精神病和双相障碍的药物，以及公式（I）的化合物的制剂。还描述了作为公式（I）化合物合成的中间体有用的化合物。
• [EN] A PROCESS FOR PRODUCING PURE FORM OF 2-METHYL-4-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-10H-THIENO[2,3-b][1,5]BENZODIAZEPINE<br/>[FR] PROCEDE PERMETTANT DE PRODUIRE UNE FORME PURE DE 2-METHYL-4-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-10H-THIENO[2,3-B][1,5]BENZODIAZEPINE
  申请人：JUBILANT ORGANOSYS LTD

  公开号：WO2006006180A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  Disclosed is a process for producing pure form of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-­thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine. The process comprises of reacting 2-(2-aminoanilino)-5-­methylthiophene-3-carbonitrile with N-methyl piperazine in conjunction with N-methylpiperazine acid salt, to produce 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine. Also disclosed is a process for obtaining the Polymorphic Form I of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine by crystallizing the crude 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine in a mixture of solvents.

  揭示了一种生产纯2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯二氮杂环己烯的方法。该方法包括将2-(2-氨基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-碳腈与N-甲基哌嗪和N-甲基哌嗪酸盐一起反应，以产生2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯二氮杂环己烯。还揭示了通过在溶剂混合物中结晶粗2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯二氮杂环己烯来获得2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯二氮杂环己烯的多形式I的方法。
• THIENOBENZODIAZEPINE MODULATORS OF D1 RECEPTOR, D2 RECEPTOR, AND/OR 5-HT2 RECEPTOR
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20100266711A1

  公开（公告）日：2010-10-21

  The present invention relates to new thienobenzodiazepine modulators of D1 receptors, D2 receptors, and/or 5-HT2 receptors, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本发明涉及新的噻吩苯二氮平D1受体、D2受体和/或5-HT2受体调节剂，其药物组合物以及使用方法。