aureobasidin A | 127785-64-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: aureobasidin A
• 英文别名: R106-1；basifungin；(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27S)-3,6-dibenzyl-12,24-bis[(2R)-butan-2-yl]-15-(2-hydroxypropan-2-yl)-4,10,16,22-tetramethyl-18-(2-methylpropyl)-9,21-di(propan-2-yl)-13-oxa-1,4,7,10,16,19,22,25-octazabicyclo[25.3.0]triacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonone
• CAS: 127785-64-2
• 化学式: C₆₀H₉₂N₈O₁₁
• 分子量: 1101.44
• InChiKey: RLMLFADXHJLPSQ-QKCBWMAHSA-N

物化性质

• 沸点：
  1229.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：100 mg/mL（90.79 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.5
• 重原子数：
  79
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  235
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  11

制备方法与用途

环醋肤类抗生素——巴西芬净

巴西芬净是从丝状真菌 Aureobasidiumpullulans Rioe 中分离出来的环醋肤类抗生素，具有很强的抗真菌能力。在较低浓度下（0.1-0.5 μg/ml）即可对酵母产生毒性。对其敏感的真菌种类包括：出牙酵母 Saccharomyces cerevisiae、粟酒裂殖酵母 Schizosaccharomyces pombe、光滑念珠菌 Candida glabrata、构巢曲霉 Aspergillus nidulans 和黑曲霉 A. niger。

作用机制

巴西芬净的作用机制是通过抑制真菌生长所依赖的肌醇磷酸脂酰胺（inositol phosphoerylceramide，IPC）合成酶的活性，干扰脂质合成，从而进一步杀死菌株。值得注意的是，巴西芬净不会破坏 DNA、RNA 和蛋白质的合成。

制备

聚乙二醇修饰的巴西芬净具有较强的溶解能力。由于聚乙二醇在巴西芬净周围形成的屏障产生了大分子的空间位阻作用，减少了巴西芬净在体内的酶解，使其半衰期延长，并避免了其在肾脏中快速代谢消除，从而提高了治疗效果。

制备方法如下：

1. mPEG-SC样品的制备

   • 将不同分子量的聚乙二醇 (PEG) 分别溶于适量的二氯甲烷中。
   • 加入 1.1 当量的 DSC（二琥珀酰亚胺碳酸酯），2 当量的 DIEA（二异丙基乙胺）。
   • 加入 0.2 当量的 DMAP（N,N-二甲基氨基吡啶）。
   • 在温控 60℃ 下反应 8 小时后，浓缩、异丙醚析晶，分别得到不同分子量的 PEG 琥珀酰亚胺活化产物 PEG-SC。

2. mPEG-C(＝O)-巴西芬净样品制备

   • 将磷酸缓冲液加入巴西芬净溶液中，调节 pH 至 6.0-9.0。
   • 加入 mPEG-SC，在 5～40℃ 进行反应，优选在 25℃ 下反应 2～6 小时，优选为 4 小时。
   • 反应混合液用色谱分离（流动相含氯化钠醋酸缓冲液），然后浓缩、冻干可得不同分子量的聚乙二醇修饰的巴西芬净；所述的巴西芬净溶液重量为 1 mg/mL 的水溶液。这种聚乙二醇修饰的巴西芬净可以用于制备抗真菌药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  aureobasidin A 在 sodium hydroxide 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 0.17h， 以45 mg的产率得到H-D-Hmp-L-MeVal-L-Phe-L-MePhe-L-Pro-L-aIle-L-MeVal-L-Leu-L-HOMeVal-OH
  参考文献：
  名称：

  全合成抗真菌环二肽金黄色葡萄球菌素A

  摘要：

  描述了抗真菌环状二肽金黄色葡萄球菌素A的第一个全合成。合成主要使用溴化三溴（​​吡咯烷基）r六氟磷酸（（PyBroP）作为偶联剂来完成。肽环化之间进行L-异基因-异亮氨酸（L-一个LLE 1）和L-临9个残基的线性九肽在合成的最后一步。就抗真菌活性和理化性质而言，合成的金黄色葡萄球菌素A与天然抗生素完全相同。还描述了由于N-甲基氨基酸引起的异常反应，恶唑啉介导的反应和N，O-酰基迁移。

  DOI：

  10.1016/0040-4020(96)00132-9
• 作为产物：
  描述：

  在 palladium on activated charcoal N-甲基吗啉 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 氢气 、 双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 aureobasidin A
  参考文献：
  名称：

  抗真菌环状二肽肽Sch 57697和aureobasidin A的全合成

  摘要：

  通过片段偶联法合成了一种新型的环二萘肽抗真菌药1a（Sch 57697）及其异构体1b，并将该方法应用于天然产物aureobasidin A的全合成。以最小外消旋作用偶联N-甲基氨基酸的合成策略讨论。异构体1a和1b的生物学评估证明了在β-羟基-N-甲基缬氨酸（OHMeVal）位置手性的重要性。

  DOI：

  10.1016/0040-4039(96)01199-9

文献信息

• Total Synthesis of Aureobasidin A, an Antifungal Cyclic Depsipeptide
  作者：Toru Kurome、Kaoru Inami、Tetsuya Inoue、Katsushige Ikai、Kazutoh Takesako、Ikunoshin Kato、Tetsuo Shiba

  DOI：10.1246/cl.1993.1873

  日期：1993.11

  A total synthesis of an antifungal cyclic depsipeptide aureobasidin A was first achieved mainly using PyBroP1) as a coupling reagent. The synthetic cyclized product was completely identical with the natural antibiotic in all respects. Some unexpected reactions due to N-methylamino acid were also described.

  抗真菌环状缩肽金孢菌素A的全合成首次主要使用PyBroP作为偶联试剂实现。合成的环化产物在所有方面与天然抗生素完全相同。还描述了一些由于N-甲基氨基酸引起的意外反应。
• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] PRODRUG COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT<br/>[FR] COMPOSITIONS DE PROMÉDICAMENT ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT
  申请人：AQUESTIVE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021087359A1

  公开（公告）日：2021-05-06

  Pharmaceutical compositions include a prodrug of epinephrine are described.

  药物组合物包括表述的肾上腺素前药。
• Multi-functional ionic liquid compositions for overcoming polymorphism and imparting improved properties for active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients
  申请人：Rogers D. Robin

  公开号：US20070093462A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  Disclosed are ionic liquids and methods of preparing ionic liquid compositions of active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients. Also disclosed are methods of using the compositions described herein to overcome polymorphism, overcome solubility and delivery problems, to control release rates, add functionality, enhance efficacy (synergy), and improve ease of use and manufacture.

  揭示了离子液体及制备活性药物、生物、营养和能量成分的离子液体组合物的方法。还揭示了利用本文描述的组合物的方法，以克服多型性、克服溶解度和输送问题、控制释放速率、增加功能性、增强功效（协同作用）以及改善易用性和制造工艺。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。