Arginine Vasopressin | 113-79-1

• 物质功能分类: 原料药 - 泌尿系统用药 - 尿崩症用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Arginine Vasopressin
• 英文别名: <4-D-glutamine,8-arginine>vasopressin；Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2
• CAS: 113-79-1；5591-81-1；66513-06-2；66513-07-3；76023-59-1；89576-32-9
• 化学式: C₄₆H₆₅N₁₅O₁₂S₂
• 分子量: 1084.25
• InChiKey: KBZOIRJILGZLEJ-PZZVTCOMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.59±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  113℃

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -5.19
• 重原子数：
  75.0
• 可旋转键数：
  19.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  461.43
• 氢给体数：
  15.0
• 氢受体数：
  16.0

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R20
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2937190000

制备方法与用途

概述

精氨酸加压素(Argininevasopres-sin，AVP)又称为抗利尿激素，是中枢神经系统的一种重要的神经递质。是由下丘脑视上核(SON)和室旁核(PVN)AVP神经元分泌的9肽激素。与机体的体液代谢、血容量、心血管功能、体温平衡、学习和记忆、促肾上腺皮质激素的分泌等功能密切相关。在机体水的重吸收、血管收缩、促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌、记忆等中具有重要生理作用，具有升高血压、抗利尿、参与记忆、限制发热和促进退热的作用。同时还拥有着广泛的心血管作用，如调节水钠潴留及血管收缩、直接调控心肌细胞，参与心肌肥大、心肌纤维化、心律失常等作用。已成功用于血管扩张性休克、心肺脑复苏、尿崩症及出血性疾病的治疗 。


图1为精氨酸加压素

分泌与分布

早期的研究认为AVP是由丘脑下部的室旁核和视上核的神经分泌大细胞合成，输送到神经垂体部贮存、释放人血发挥经典的抗利尿和缩血管作用，后来利用免疫组化的方法示踪发现在终纹床核、杏仁核、背正中核和蓝斑处亦有AVP神经元。最近的一些研究还发现大脑皮层细胞和视网膜细胞也可分泌AVP。Szmydynger－ChodobskaJ用ＲT－PCＲ的方法研究脑外伤后AVPV1a受体的表达，发现外伤后额顶叶皮层的各层细胞中均表达了AVP及V1a受体，损伤脑组织周围的星形胶质细胞中AVP及V1a受体从伤后8小时开始增加，4～6天达高峰，损伤同侧的大血管和毛细血管的内皮细胞AVPV1a受体主要是在伤后2～4天表达增加，说明皮层也是AVP产生的重要来源。MoritohS在研究视网膜细胞的与精氨酸加压素的关系时发现视网膜细胞也可通过自分泌和旁分泌的方式合成分泌AVP，并在视网膜细胞膜上表达AVP受体。所以我们推断在一定条件下可能还有更多的不同部位的细胞可以分泌AVP。
在中枢神经系统中，AVP神经元的轴突纤维可投射至多个不同的脑区，使AVP在中枢神经系统呈弥漫性分布，主要有四条通路:
①视上核、室旁核的大细胞神经元中合成大分子的前激素，然后与后叶激素运载蛋白结合为复合体，此复合体沿下丘脑垂体束向垂体传递，前激素转化AVP储存于垂体后叶;
②室旁核的加压素小细胞神经元分泌AVP至垂体门脉系统;
③视上核加压素小细胞神经元的轴突延伸到第三脑室壁周围，参与调节脑脊液中的AVP的含量;
④室旁核小细胞神经元发出纤维到脑干，脊髓。血液中的AVP是通过神经垂体释放的，故正常情况下AVP不能通过血脑屏障，脑脊液中AVP含量变化不影响与血液中AVP的含量。

表1为AVP的受体分布及效应

生理功能

在人和某些哺乳类动物中，ADH第8位氨基酸为精氨酸，故称为AVP。AVP前体主要是由下丘脑的视上核和室旁核的神经元细胞体合成，被包装在分泌颗粒中，沿下丘脑-垂体束的轴突被运输到垂体后叶并储存于此。AVP分泌的基本刺激是血浆渗透压升高和血容量的减少。当动脉血压在正常范围(平均压为100mmHg)时，渗透压感受器的敏感性更高，只有当动脉血压或血容量降低5%～10%时，血管升压素的释放明显增加。AVP是一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径参与机体体液平衡等多种功能的调节。人血浆中AVP的生理范围是0.3～80ng/ml，半衰期为5～20min。它通过V1aRV1bR(或V3R)，V2R。V1aR分布在血管平滑肌和心肌细胞中，被激活后引起血管收缩、后负荷增高和心肌肥厚。V1bR位于垂体前叶，与促肾上腺皮质激素的分泌有关;V2R位于远端小管后段和集合管上皮细胞，通过对细胞内水通道蛋白(AQP，属AVP敏感型水通道)的调节作用，促进水重吸收。

应用

图2为精氨酸加压素 1.脓毒性休克
脓毒性休克的临床特点是虽然大量补充容量和不断增加儿茶酚胺剂量，仍然出现进行性全身血管扩张、严重低血压，最后常导致患者多器官功能衰竭和死亡。补充外源性AVP有助于提高脓毒性休克患者的血压。AVP升高血压的机制可能有：
（1）直接激活V1受体；
（2）阻滞KATP通道；
（3）抑制NO合成；
（4）休克状态下表现为对AVP敏感性增强，且AVP可以增强儿茶酚胺类药物的反应性。
2.心肺复苏
长期以来，肾上腺素（EPI）作为一线心肺复苏（cardiopulmo-naryresuscitation，CPR）药物一直具有不可替代的地位。由于EPI有受体效应，可增加心肌耗氧量，并可能造成复苏后心动过速及心功能不全，影响CPR的成功率。此外，CPR期间联合应用AVP和EPI能产生更好的血流动力效应，在CPR期间，联合应用AVP及EPI比单一应用EPI或AVP能更快地使冠状动脉压提高15～50mmHg，从而提高复苏成功率。特别是在长时间缺血情况下，两者联合使用的效果是单用EPI或AVP的3倍。
3.麻醉诱导性低血压
机体存在3种主要的血管加压系统：交感神经系统、肾素－血管紧张素系统及加压素系统。当前两者功能完整时，补充外源性AVP对血压的影响很小。全身麻醉药物或神经阻滞均能改变交感神经系统对低血压的反应性，应用AVP对于麻醉后低血压同时服用ACEI类药物的患者尤为有效，因为这些患者常合并有交感神经系统和肾素－血管紧张素系统功能受损。
4.体外循环（CPB）后低血压
部分CPB后患者血浆AVP水平降低且与低血压程度相关，补充AVP后可有效升高血压，降低儿茶酚胺药物使用量。对于术前服用ACEI类药物的患者，CPB前应用小剂量AVP能稳定CPB后患者血流动力学、减少拔管时间、缩短在ICU的时间；同时也表现出了良好的肾脏保护作用。同样，AVP对CPB左室辅助装置后发生的血管性扩张休克患者是一种有效的升压物质，它能明显升高动脉血压，并迅速降低儿茶酚胺类药的需要量。尽管如此，由于AVP呈剂量依赖性收缩血管，大剂量可以引起心肌缺血，因此应选择合适的病例并使用低剂量的AVP。
5.出血性疾病
食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门脉高压症患者最常见的死亡原因，AVP和特利加压素（TP）是目前治疗肝硬化食管胃底静脉曲张出血的一线药物。
6.其他
AVP用于尿崩症的治疗早已为人熟知，其通过与肾集合管底侧膜上V2受体结合，激活腺苷酸环化酶产生cAMP，导致集合管管腔膜上水通透通道的数目，增加水的重吸收。同样AVP或TP抑制内脏血管扩张是其治疗肝肾综合征的机制所在，AVP可以收缩内脏血管，减少门静脉血流，降低血浆肾素水平从而增加肾脏血流，改善肾功能。临床研究证实，使用TP可以改善肾功能、维持循环稳定。另有研究显示AVP可以应用于钙通道阻滞剂、三环类抗抑郁药过量的救治及急性颅脑损伤患者的治疗，由于病例不多，其有效性有待于进一步探讨。

不良反应

AVP的不良反应较少见，主要有皮肤坏死、严重肢端缺血；部分患者可出现肝功能和凝血功能变化，低钠血症发生率非常罕见，常发生在使用大剂量的患者。

主要参考资料

[1]孙函林,李小刚,黄艳君. 精氨酸加压素对脑卒中继发性脑损伤的作用[J]. 四川精神卫生,2014,27(05):473-475.
[2]周敬华,熊从珍,庄伟华,曹学兵. 精氨酸加压素对星形胶质细胞凋亡的影响[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2013,20(05):347-351.
[3]杨永录. 精氨酸加压素在应激性体温过高中的作用[J]. 中国危重病急救医学,2002,(04):207-209.
[4]杨永录,沈字玲,黄涛. 精氨酸加压素在调节性低温中的作用及其机制的研究进展[J]. 成都医学院学报,2009,4(01):61-65.
[5]刘衍恭,刘刚,郑明奇. 精氨酸加压素致心律失常的机制研究进展[J]. 安徽医科大学学报,2015,50(12):1838-1842.
[6]胡益民,纪木火,杨建军. 精氨酸加压素的临床应用[J]. 实用医学杂志,2011,27(13):2475-2477.

参考质量标准

外观?白色粉末纯度(HPLC) ≥98.0%
单杂≤1.0%
醋酸根含量5.0%～12.0%
水分含量≤10.0%
肽含量≥80.0%

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Arginine Vasopressin 在 1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲 potassium iodide 作用下， 以 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 H-Cys-Try(I2)-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 disulphide
  参考文献：
  名称：

  Balaspiri; Toth; Toth, Acta Chimica Hungarica, 1984, vol. 115, # 2, p. 223 - 229

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  benzyloxycarbonyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-L-cysteinyl-O-tert-butyl-L-tyrosyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-S-(2,4,6-trimethylbenzyl)-L-cysteinyl-L-prolyl-NG-p-toluenesulfonyl-L-arginyl-glycine amide 在 air 、 氢氟酸 、 苯甲醚 作用下， 生成 Arginine Vasopressin
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of oxytocin, arginine-vasopressin and its deamino-analogue using 2,4,6-trimethylbenzyl group for protection of the cysteine sulfur

  摘要：

  催产素、精氨酸加压素及其去氨基类似物的制备是使用2,4,6-三甲基苄基团保护肽合成中的半胱氨酸硫原子的一个例子。这种改性的苄基团在常见氨基保护基的溶解条件下足够稳定，并且可以在液态氢氟酸或三氟甲磺酸的温和条件下被去除。

  DOI：

  10.1135/cccc19810286

文献信息

• <i>trans</i>-Dichlorotetracyanoplatinate(IV) as a Reagent for the Rapid and Quantitative Formation of Intramolecular Disulfide Bonds in Peptides
  作者：Tiesheng Shi、Dallas L. Rabenstein

  DOI：10.1021/jo981748r

  日期：1999.6.1

  reaction mechanism similar to that for reduction of [Pt(CN)(4)Cl(2)](2)(-) by monothiols is proposed. [Pt(CN)(4)Cl(2)](2)(-) is a mild oxidant and essentially substitution inert; its reduction product, [Pt(CN)(4)](2)(-), is stable, has no redox chemistry with peptides, and does not form complexes with peptides. Moreover, [Pt(CN)(4)Cl(2)](2)(-) and [Pt(CN)(4)](2)(-) are nontoxic and readily separable from

  对于一系列长度为4到15个氨基酸残基的二硫醇肽，已经研究了反式二氯四氰基铂盐（IV）氧化半胱氨酸硫醇基团以形成分子内肽二硫键。如HPLC所示，通过略微过量的[Pt（CN）（4）Cl（2）]（2）（-），二硫醇肽迅速定量地转化为其分子内二硫键形式。通过HPLC和分光光度滴定的定量分析证实[Pt（IV）]：[二硫醇肽]化学计量比为1：1。在所用的低pH条件下，在生长抑素减少的情况下，形成38元环的氧化与形成更小的环一样快，这表明闭环不是决定速率的步骤。氧化速率随着pH值的增加而增加。时间分辨光谱显示两个等渗点，表明没有肽-铂中间体积累大量。提出了类似于单硫醇还原[Pt（CN）（4）Cl（2）]（2）（-）的反应机理。[Pt（CN）（4）Cl（2）]（2）（-）是一种弱氧化剂，基本上是取代惰性的；其还原产物[Pt（CN）（4）]（2）（-）稳定，对肽没有氧化还原化学作用，也不与肽形成络合物。此外
• Characterization of the thiol/disulfide chemistry of neurohypophyseal peptide hormones by high-performance liquid chromatography
  作者：Pauline L. Yeo、Dallas L. Rabenstein

  DOI：10.1021/ac00069a019

  日期：1993.11.1

  are reported for the thiol/disulfide interchange reactions of cysteine with arginine vasopressin at pH 7.0. Cysteine reacts with arginine vasopressin to form two mixed disulfides, which in turn react with another molecule of cysteine to give the dithiol form of arginine vasopressin and cystine. Rate and equilibrium constants were determined for each step by analysis of reaction mixtures by HPLC. The

  描述了用于表征神经下垂肽激素精氨酸血管加压素和催产素以及相关肽加压酸和环己酸中二硫键的硫醇/二硫键交换动力学和平衡的方法。通过反相高效液相色谱法分析巯基/二硫键交换反应混合物。考察了流动相组成和pH对每种肽的天然二硫键和还原的二硫醇形式的HPLC容量因子的影响。在每种情况下，容量因子都会随着流动相中乙腈含量的增加而降低。对于每个二硫键/二硫醇肽对，二硫醇形式的肽的容量因子都较大，这表明线性肽的疏水侧链更易于与疏水固定相相互作用。为了说明该方法的应用，报道了在pH 7.0下半胱氨酸与精氨酸加压素的硫醇/二硫键交换反应的速率和平衡常数。半胱氨酸与精氨酸加压素反应形成两个混合的二硫键，后者又与另一半胱氨酸分子反应生成精氨酸加压素和胱氨酸的二硫醇形式。通过HPLC分析反应混合物，确定每个步骤的速率和平衡常数。将结果与半胱氨酸与氧化型谷胱甘肽反应的速率常数和平衡常数进行比较。报道了在pH 7.0下半
• Discovery of a Highly Selective and Efficient Reagent for Formation of Intramolecular Disulfide Bonds in Peptides
  作者：Tiesheng Shi、Dallas L. Rabenstein

  DOI：10.1021/ja0008618

  日期：2000.7.26

  ethylenediamine) is a highly selective and efficient reagent for the quantitative formation of intramolecular disulfide bonds in peptides. A series of 14 dithiol peptides which form disulfide-containing rings ranging in size from 14 to 53 atoms were used to characterize the reagent. The dithiol peptides are cleanly and rapidly converted to their disulfide forms by a slight excess of the platinum complex

  我们发现反式-[Pt(en)2Cl2]2+ (en = 乙二胺) 是一种高度选择性和有效的试剂，用于定量形成肽中的分子内二硫键。使用一系列 14 种二硫醇肽来表征试剂，这些肽形成大小为 14 到 53 个原子的含二硫键的环。在温和的反应条件（弱酸性和中性介质）下，略微过量的铂络合物可以将二硫醇肽干净且快速地转化为其二硫化物形式。对于所有研究的二硫醇肽，包括青霉胺衍生肽，氧化产率范围为 97% 到 100%。没有观察到副反应，包括没有甲硫氨酸侧链的氧化。发现还原型压榨酸氧化的反应动力学总体上是二级的：rate = k'[Pt(IV)][二硫醇肽]，其中 k' 是依赖于 pH 值的二阶速率常数。0.60 ± 0.01、3.5 ± 0.2 和 22 ± 1 M-1 s-1 的值在 pH 3.0、4...
• A rapid and facile method for the preparation of peptide disulfides
  作者：Toshihiro Maruyama、Takayoshi Ikeo、Massaki Ueki

  DOI：10.1016/s0040-4039(99)00926-0

  日期：1999.7

  efficient method for disulfide bond formation in peptides utilizing carbon tetrachloride in dichloromethane in the presence of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) is described. The reaction proceeded rapidly and no side reaction was observed with nucleophilic amino acids such as Met, His, Tyr or Trp. This method has been applied to three model peptides using solution and on-the-resin disulfide formation.

  描述了在四丁基氟化铵（TBAF）存在下利用二氯甲烷中的四氯化碳在肽中形成二硫键的选择性和有效方法。反应进行得很快，并且未观察到与亲核氨基酸如Met，His，Tyr或Trp的副反应。该方法已应用于使用溶液和树脂上二硫化物形成的三种模型肽。
• Synthesis and Antidiuretic Activities of Novel Glycoconjugates of Arginine-Vasopressin.
  作者：Hiroshi SUSAKI、Kokichi SUZUKI、Masahiro IKEDA、Harutami YAMADA、Hiroshi K. WATANABE

  DOI：10.1248/cpb.46.1530

  日期：——

  Arginine-vasopressin (AVP) was acylated with various acyl azides (2a-j) in pH 9.1 buffer to give AVP derivatives (11a-j) modified at the tyrosine side chain with a carbohydrate via a spacer arm. Glycoconjugates of AVP modified at the N-terminal amide (12a-e) were also synthesized from AVP and carboxylic acids (3a-e) using dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole as coupling agent. Analogues

  在pH 9.1缓冲液中，将精氨酸-加压素（AVP）与各种酰基叠氮化物（2a-j）酰化，以在酪氨酸侧链上通过间隔基臂用碳水化合物修饰AVP衍生物（11a-j）。还使用二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑作为偶联剂，由AVP和羧酸（3a-e）合成了在N末端酰胺（12a-e）处修饰的AVP糖共轭物。类似物（11a-j）的体内抗利尿活性高于AVP。AVP和糖缀合物（12a-e）在大鼠血浆中稳定。另一方面，发现糖缀合物（11a-i）根据一级动力学容易转化为AVP。因此，11a-j被认为是AVP的前药。