14β-hydroxy-17-nor-dihydrocodeinone ethylene ketal | 52446-07-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: 14β-hydroxy-17-nor-dihydrocodeinone ethylene ketal
• 英文别名: (4′R,4a′S,7a′R,12b′S)-9′-methoxy-1′,2′,3′,4′,5′,6′-hexahydro-4a′H,7a′H-spiro[[1,3]dioxolane-2,7′-[4,12]methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin]-4a′-ol；(4’R,4a’S,7a’R,12b’S)-9’-methoxy-1’,2’,3’,4’,5,6’-hexahydro-4a’H,7a’H-spiro[[1,3]dioxolane-2,7’-[4,12]methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin]-4a’-ol；(4R,4aS,7aR,12bS)-9-methoxyspiro[1,2,3,4,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,2'-1,3-dioxolane]-4a-ol
• CAS: 52446-07-8
• 化学式: C₁₉H₂₃NO₅
• 分子量: 345.395
• InChiKey: LUTWQTSWADIOIJ-NKGKWGDASA-N

物化性质

• 沸点：
  545.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.44±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  69.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  14β-hydroxy-17-nor-dihydrocodeinone ethylene ketal 在 盐酸 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 苯甲酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 苯 为溶剂， 反应 69.5h， 生成 (E)-3-(furan-3-yl)-N-((4R,4aS,7R,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-{[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl}-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl)-N-methylacrylamide
  参考文献：
  名称：

  具有吗啡聚糖骨架的强效和高选择性Orexin 1受体拮抗剂的设计与合成及其药理作用

  摘要：

  纳氟拉芬（一种κ选择性阿片受体激动剂）出乎意料地表现出对orexin 1受体（OX 1 R）的选择性拮抗剂活性（K i = 250 nM）。将阿片样物质配体的17-氨基侧链修饰为芳基磺酰基并将6-呋喃丙烯酰胺链修饰为2-吡啶基丙烯酰胺导致化合物71具有拮抗活性的提高（OX 1 R，K i = 1.36 nM; OX 2 R，无活性）对阿片受体没有任何可检测的亲和力。71的二氢硫酸盐易溶于水，减弱了吗啡的物理依赖性。此外，在这项研究中，所有活性纳富拉芬衍生物几乎都没有对OX 2 R的活性，这导致了较高的OX 1 R选择性。这些结果表明，萘呋那芬衍生物可能是开发高选择性OX 1 R拮抗剂的有用的先导化合物系列。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01418
• 作为产物：
  描述：

  14-acetyloxycodone 在 盐酸 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 锌 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 132.0h， 生成 14β-hydroxy-17-nor-dihydrocodeinone ethylene ketal
  参考文献：
  名称：

  N-cubylmethyl取代吗啡类药物作为新型麻醉剂拮抗剂。

  摘要：

  已合成N-Cubylmethylnormorphine（1）和N-cubylmethylnoroxymorphone（2），发现它们分别在mu和kappa阿片受体上比吗啡和oxymorphone更有效。在豚鼠回肠制剂中，化合物1和2的特征是阿片类拮抗剂（分别为Ke = 68和16 nM）。化合物2也显示出有效的κ拮抗作用（Ke ＝ 22nM）。通过体内试验已经证实了1的麻醉拮抗活性。

  DOI：

  10.1016/0968-0896(95)00165-4

文献信息

• Effects of N-Substituents on the Functional Activities of Naltrindole Derivatives for the δ Opioid Receptor: Synthesis and Evaluation of Sulfonamide Derivatives
  作者：Chiharu Iwamatsu、Daichi Hayakawa、Tomomi Kono、Ayaka Honjo、Saki Ishizaki、Shigeto Hirayama、Hiroaki Gouda、Hideaki Fujii

  DOI：10.3390/molecules25173792

  日期：——

  We have recently reported that N-alkyl and N-acyl naltrindole (NTI) derivatives showed activities for the δ opioid receptor (DOR) ranging widely from full inverse agonists to full agonists. We newly designed sulfonamide-type NTI derivatives in order to investigate the effects of the N-substituent on the functional activities because the side chain and S=O part in the sulfonamide moiety located in spatially

  我们最近报道了 N-烷基和 N-酰基纳曲吲哚 (NTI) 衍生物对 δ 阿片受体 (DOR) 表现出活性，范围广泛，从完全反向激动剂到完全激动剂。我们新设计了磺酰胺型 NTI 衍生物，以研究 N 取代基对功能活性的影响，因为与烷基胺和酰胺部分相比，磺酰胺部分的侧链和 S=O 部分位于空间不同的位置. 在测试的化合物中，环丙基磺酰胺 9f (SYK-839) 是最有效的 DOR 完全反向激动剂，而苯乙基磺酰胺 9e (SYK-901) 显示出中等效力的完全 DOR 激动剂活性。这些 NTI 衍生物有望成为研究诱导这些功能活性的分子机制的有用化合物。
• Investigation of Beckett–Casy model 2: Synthesis of novel 15–16 nornaltrexone derivatives and their pharmacology
  作者：Hiroshi Nagase、Satomi Imaide、Miyuki Tomatsu、Toru Nemoto、Mayumi Nakajima、Kaoru Nakao、Hidenori Mochizuki、Hideaki Fujii

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.04.080

  日期：2010.6

  synthesized novel 15–16 nornaltrexone derivatives 9, 11 and 22 to examine the importance of the cavity in the Beckett–Casy model, which was proposed to interact with the 15–16 ethylene moiety in the morphine structure. All the synthesized compounds showed lower affinities for the opioid receptor than did the naltrexone (10). The binding affinities of 14-OH derivatives 11, in which the rotation of the 9–17

  我们合成了新颖15-16 nornaltrexone衍生物9，11和22来检查在贝克特-凯西模型空腔中，其中提出了一种与在吗啡结构15-16乙烯部分相互作用的重要性。所有合成的化合物对阿片受体的亲和力均低于纳曲酮（10）。与相应的14-H衍生物9相比，14-OH衍生物11的结合亲和力得到了改善，其中9-17键的旋转将受到分子内氢键的限制。化合物22的9-17键被乙烯桥严格固定，几乎不与阿片受体结合。化合物尽管存在15–16乙烯单元，但26也显示出非常弱的结合亲和力。我们提出了对于17氮上的孤电子对取向的重要作用，而不是贝克特-卡西模型中空腔的重要性。
• Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part I: Role of the 4,5-epoxy ring for binding with orexin 1 receptor
  作者：Naoshi Yamamoto、Sayaka Ohrui、Takahiro Okada、Masahiro Yata、Tsuyoshi Saitoh、Noriki Kutsumura、Yasuyuki Nagumo、Yoko Irukayama-Tomobe、Yasuhiro Ogawa、Yukiko Ishikawa、Yurie Watanabe、Daichi Hayakawa、Hiroaki Gouda、Masashi Yanagisawa、Hiroshi Nagase

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.07.011

  日期：2017.9

  (OX1R) antagonist YNT-707 (2) was clarified, particularly the roles to OX1R antagonist activities of the 3-OMe, the 4,5-epoxy ring, the 14-hydroxy group, and the orientation of the 6-amide side chain. The 3-OMe and 17-sulfonamide group were shown to be essential for the OX1R antagonistic activity. The 4,5-epoxy ring plays an important role for the active orientation of the 6-amide group. The 14-hydroxy

  阐明了orexin 1受体（OX 1 R）拮抗剂YNT-707（2）的基本结构，特别是3-OMe，4,5-环氧环，14-羟基对OX 1 R拮抗剂活性的作用。基团和6-酰胺侧链的方向。 已表明3-OMe和17-磺酰胺基对于OX 1 R拮抗活性是必不可少的。4，5-环氧环对于6-酰胺基团的活性取向起重要作用。14-羟基可通过14-羟基与6-酰胺基团的相互作用降低6β-酰胺异构体的活性，这可将6-酰胺基团定向为C环的上侧。 最后，我们提出了OX 1 R和κ阿片受体（KOR）之间的活性构象的差异，特别是6-酰胺基团的方向的差异，该差异有望为药物化学家设计OX 1 R配体提供有用的指导。
• Design and synthesis of unique morphinan-type molecules: Their application to the search for the unexplored binding domain between opioid receptors and morphinan ligands
  作者：Kenta Maeda、Tomoya Sugai、Akihisa Tokuda、Keita Kajino、Tsuyoshi Saitoh、Hiroshi Nagase、Noriki Kutsumura

  DOI：10.1016/j.bmcl.2024.129611

  日期：2024.2

  The morphinan skeleton is valued in drug discovery for its beneficial physicochemical properties and is recognized as a crucial template for opioid receptor ligands. In morphinan derivatives, it is well-established that the nitrogen atom within the piperidine ring (D-ring) interacts with the amino acid residues of the opioid receptors. This interaction is recognized as one of the crucial pharmacophores

  吗啡喃骨架因其有益的理化特性而在药物发现中受到重视，并被认为是阿片受体配体的重要模板。在吗啡喃衍生物中，哌啶环（D 环）内的氮原子与阿片受体的氨基酸残基相互作用，这一点已得到证实。这种相互作用被认为是吗啡喃分子和阿片受体之间的重要药效团之一。因此，由于担心 17 位氮周围的结构转变可能会破坏这种相互作用，D 环周围的构效关系 (SAR) 尚未得到充分研究。在这项研究中，我们发现我们的新型吗啡喃型配体具有位于环上方含有杂原子的侧链，对阿片受体具有结合亲和力。这些新颖的骨架可以提供独特的模板，在吗啡喃骨架的 D 环上方具有所需的侧链，从而有可能推进吗啡喃配体与阿片受体的 SAR 研究。
• MORPHINAN DERIVATIVE AND MEDICAL USAGE THEREOF
  申请人：University of Tsukuba

  公开号：EP3369736A1

  公开（公告）日：2018-09-05

  The purpose of the present invention is to provide a compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for various diseases and symptoms related to orexin receptors, and a medical usage of the same. The present invention provides a morphinan derivative represented by the general formula (I) below or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, the morphinan derivative having excellent selectivity for and antagonism against orexin receptors and excellent therapeutic and prophylactic effects on drug dependence, and an orexin receptor antagonist and a therapeutic or prophylactic agent for drug dependence each containing it as an active ingredient.

  本发明的目的是提供一种可用作预防或治疗与奥曲肽受体有关的各种疾病和症状的化合物及其医学用途。 本发明提供了一种由下式通式(I)代表的吗啡烷衍生物或其药学上可接受的酸加成盐，该吗啡烷衍生物对奥曲肽受体具有极好的选择性和拮抗性，对药物依赖具有极好的治疗和预防作用，以及一种奥曲肽受体拮抗剂和一种药物依赖的治疗剂或预防剂，每一种都含有它作为活性成分。