环二腺苷酸 | 54447-84-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - （3'->5'）-二核苷酸和类似物
• 中文名称: 环二腺苷酸
• 英文名称: c-di-AMP
• 英文别名: 3'3'-c-di-AMP；cyclic di-AMP；(1S,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-aminopurin-9-yl)-3,12-dihydroxy-3,12-dioxo-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3λ5,12λ5-diphosphatricyclo[13.3.0.06,10]octadecane-9,18-diol
• CAS: 54447-84-6
• 化学式: C₂₀H₂₄N₁₀O₁₂P₂
• 分子量: 658.418
• InChiKey: PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N

物化性质

• 沸点：
  1096.7±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -5.1
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  310
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  20

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

c-di-AMP（环二腺苷酸）是STING的激动剂，与STING结合后激活TBK1-IRF3信号传导途径，从而引发I型IFN和TNF的产生。c-di-AMP还是一种细菌第二信使，在革兰氏阳性菌中主要调节细胞生长、存活以及毒力，并影响宿主免疫反应。此外，c-di-AMP作为一种有效的粘膜佐剂，能够刺激体液和细胞反应。

靶点

STING

体外研究

c-di-AMP信号在许多革兰氏阳性细菌中是一个关键因素，调控细胞壁合成、钾离子通道、DNA修复以及生物被膜形成。c-di-AMP对于多种人类病原菌如金黄色葡萄球菌（S. aureus）、李斯特菌（L. monocytogenes）、化脓链球菌（S. pyogenes）和结核分枝杆菌（Mycobacterium spp.）的生长、存活及毒力至关重要。c-di-AMP能与模型抗原，如卵清蛋白（OVA）或β-半乳糖苷酶（β-Gal），结合并作为强大的粘膜佐剂，刺激体液和细胞免疫反应。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  5’-三磷酸腺苷	ATP	56-65-5	C10H16N5O13P3	507.184
  ——	adenosine 5'-phosphorimidazolide	20816-58-4	C13H16N7O6P	397.287
  ——	2-chloro-ATP	185341-71-3	C10H15ClN5O13P3	541.629
  ——	5,6-dichlorobenzimidazole riboside-5'-O-triphosphate	——	C12H15Cl2N2O13P3	559.084
  ——	benzimidazole riboside-5'-O-triphosphate	30948-05-1	C12H17N2O13P3	490.194

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	5'-phosphoadenylyl-(3'->5')-adenosine	3593-47-3	C20H26N10O13P2	676.433

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  环二腺苷酸 在 recombinant His₆-tagged Bacillus subtilis YybT₈₄-659 protein 、 potassium chloride 、 水 、 三羟甲基氨基甲烷 作用下， 生成 5'-phosphoadenylyl-(3'->5')-adenosine
  参考文献：
  名称：

  YybT Is a Signaling Protein That Contains a Cyclic Dinucleotide Phosphodiesterase Domain and a GGDEF Domain with ATPase Activity

  摘要：

  The cyclic dinucleotide c-di-GMP synthesized by the diadenylate cyclase domain was recently discovered as a messenger molecule for signaling DNA breaks in Bacillus subtilis. By searching bacterial genomes, we identified a family of DHH/DHHA1 domain proteins (COG3387) that co-occur with a subset of the diadenylate cyclase domain proteins. Here we report that the B. subtilis protein YybT, a member of the COG3387 family proteins, exhibits phosphodiesterase activity toward cyclic dinucleotides. The DHH/DHHA1 domain hydrolyzes c-di-AMP and c-di-GMP to generate the linear dinucleotides 5'-pApA and 5'-pGpG. The data suggest that c-di-AMP could be the physiological substrate for YybT given the physiologically relevant Michaelis-Menten constant (K-m) and the presence of YybT family proteins in the bacteria lacking c-di-GMP signaling network. The bacterial regulator ppGpp was found to be a strong competitive inhibitor of the DHH/DHHA1 domain, suggesting that YybT is under tight control during stringent response. In addition, the atypical GGDEF domain of YybT exhibits unexpected ATPase activity, distinct from the common diguanylate cyclase activity for GGDEF domains. We further demonstrate the participation of YybT in DNA damage and acid resistance by characterizing the phenotypes of the Delta yybT mutant. The novel enzymatic activity and stress resistance together point toward a role for YybT in stress signaling and response.

  DOI：

  10.1074/jbc.m109.040238
• 作为产物：
  描述：

  5’-三磷酸腺苷 在 Bacillus subtilis c-di-AMP synthase protein 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 生成 环二腺苷酸
  参考文献：
  名称：

  Identification of bromophenol thiohydantoin as an inhibitor of DisA, a c-di-AMP synthase, from a 1000 compound library, using the coralyne assay

  摘要：

  使用coralyne测定法筛选了1000种化合物，Bromophenol-TH被确认为DisA的第一个非核苷酸抑制剂，DisA是一种c-di-AMP合酶。

  DOI：

  10.1039/c4cc02916j
• 作为试剂：
  描述：

  (E)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)but-2-en-1-one 、 1-甲基吲哚 在 copper(II) bis(trifluoromethanesulfonate) 、 环二腺苷酸 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (R)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁烷-1-酮 、 (S)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)butan-1-one
  参考文献：
  名称：

  高效的基于环二核苷酸的人工金属核酶，用于水中的对映选择性Friedel-Crafts反应。

  摘要：

  核酸的各种二级结构正以吸引人的手性支架的形式出现，以构建用于对映选择性催化的人工金属酶（ArM）。包含双链体和G-四链体支架的基于DNA的ArM已被广泛研究，但基于RNA的ArM却很少。在这里，我们报道c-di-AMP和Cu2 +离子的环状二核苷酸组装成人工金属核酶（c-di-AMP⋅Cu2+），该催化金属能够在水介质中以高反应性和出色的对映选择性进行催化对映选择性Friedel-Crafts反应。到97％ee。与Cu2 +离子相比，c-di-AMP⋅Cu2+的组装产生了20倍的速率加速。基于各种生物物理技术和密度函数理论（DFT）计算，

  DOI：

  10.1002/anie.201912962

文献信息

• [EN] CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS<br/>[FR] DINUCLÉOTIDES CYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QU'AGENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2019074887A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  The present invention is directed to compounds of the formula (I), wherein all substituents are defined herein, as well as pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.

  本发明涉及式(I)的化合物，其中所有取代基在此定义，以及包括本发明化合物的药学上可接受的组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病的方法。
• New Approach for the Synthesis of c-di-GMP and Its Analogues
  作者：Bernd Giese、Nicolas Amiot、Karine Heintz

  DOI：10.1055/s-2006-950361

  日期：——

  The synthesis of cyclic bis(3`-5`)diguanylic acid (c-di-GMP) by using a new flexible approach is reported. The flexibility of the method is exemplified by the synthesis of base-modified analogues that will find applications in the elucidation of c-di-GMP biological modes of action.

  报道了采用一种新的灵活方法合成环状双(3`-5`)二鸟苷酸(c-di-GMP)。该方法的灵活性体现在碱基修饰类似物的合成中，这些类似物将在阐明 c-di-GMP 生物作用模式中得到应用。
• CYCLIC DINUCLEOTIDES CONTAINING BENZIMIDAZOLE, METHOD FOR THE PRODUCTION OF SAME, AND USE OF SAME TO ACTIVATE STIMULATOR OF INTERFERON GENES (STING)-DEPENDENT SIGNALING PATHWAYS
  申请人：BIOLOG LIFE SCIENCE INSTITUTE FORSCHUNGSLABOR UND BIOCHEMICA-VERTRIEB GMBH

  公开号：US20200040028A1

  公开（公告）日：2020-02-06

  Cyclic dinucleotides are described, which in contrast to their natural congeners carry lipophilic nucleobases and have higher membrane permeability and increased biological activity.

  描述了环状二核苷酸，与它们的天然同源体相比，它们携带亲脂性核碱基，具有更高的膜渗透性和增强的生物活性。
• Mechanism of Montmorillonite Catalysis in the Formation of RNA Oligomers
  作者：Prakash C. Joshi、Michael F. Aldersley、John W. Delano、James P. Ferris

  DOI：10.1021/ja9036516

  日期：2009.9.23

  nucleotides generate oligomers as long as 50-mers. The extent of catalysis depends on the magnitude of the negative charge on the montmorillonite lattice and the number of cations associated with it. When cations in raw montmorillonites are replaced by sodium ions, the resulting Na(+)-montmorillonite does not catalyze oligomer formation because they saturate the interlayers between the platelets of montmorillonites

  核苷酸的蒙脱石粘土催化反应可生成长达 50 聚体的低聚物。催化程度取决于蒙脱石晶格上负电荷的大小和与之相关的阳离子数量。当原始蒙脱石中的阳离子被钠离子取代时，所得的 Na(+)-蒙脱石不会催化低聚物的形成，因为它们使蒙脱石片晶之间的夹层饱和，从而阻止了活化单体的结合。用稀盐酸处理蒙脱石用质子代替原料蒙脱石上的阳离子。滴定到 pH 值 6-7 的质子化蒙脱石用作形成 RNA 低聚物的催化剂。滴定不会向蒙脱石片晶的夹层添加足够的钠离子以防止活化单体进入。注意到非催化蒙脱石在其片晶上具有较高的负电荷，这主要是由于蒙脱石晶格中的四价和三价元素分别被三价和二价金属离子自然取代。与催化性蒙脱石相比，滴定非催化性蒙脱石所需的氢氧化钠量几乎是这些蒙脱石的 2 倍，这证明了这些蒙脱石上具有更大的负电荷。吸附等温线表明，ImpA 的平衡结合最强，ImpU 的平衡结合最弱。在研究的 22 种蒙脱石中，12 种是催化剂。
• Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10449211B2

  公开（公告）日：2019-10-22

  The present invention provides highly active cyclic-di-nucleotide (CDN) immune stimulators that activate DCs via a recently discovered cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), In particular, the CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic purine dinucleotides induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic purine dinucleotides present in the composition are 2′-fluoro substituted, bis-3′,5′CDNs, and most preferably one or more 2′,2″-diF-Rp,Rp, bis-3′,5′CDNs.

  本发明提供了高活性环状二核苷酸（CDN）免疫刺激剂，它能通过最近发现的一种称为 STING（干扰素基因刺激器）的细胞质受体激活直流细胞、本发明的 CDN 以包含一种或多种环状嘌呤二核苷酸的组合物的形式提供，该组合物能诱导人类 STING 依赖性 I 型干扰素的产生、其中组合物中的环嘌呤二核苷酸是2′-氟取代的双-3′,5′CDN，最优选的是一种或多种2′,2″-diF-Rp,Rp,双-3′,5′CDN。