卢帕他定 | 158876-82-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并环庚烷吡啶
• 中文名称: 卢帕他定
• 中文别名: 8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶；富马酸卢帕他定
• 英文名称: rupatadine
• 英文别名: 8-chloro-6,11-dihydro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridinyl)methyl]-4-piperidinylidene]-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine；8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-((5-methyl-3-pyridinyl)methyl)-4-piperidinylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine；UR-12592；8-chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]piperidin-4-ylidene]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine；8-chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidyliden]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine；13-chloro-2-[1-[(5-methylpyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-ylidene]-4-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3(8),4,6,12,14-hexaene
• CAS: 158876-82-5
• 化学式: C₂₆H₂₆ClN₃
• mdl: MFCD00926499
• 分子量: 415.966
• InChiKey: WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  58-61°C
• 沸点：
  586.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.233±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于二氯甲烷；乙酸乙酯

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.307
• 拓扑面积：
  29
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

Rupatadine is metabolized by oxidation primarily mediated by CYP3A4. CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 are also involved to a lesser extent. The metabolites desloratidine and hydroxylated forms of desloratidine retain some activity as H1 receptor antagonists. 瑞巴派特丁通过氧化代谢，主要由CYP3A4介导。CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6也以较小程度参与。代谢物地洛拉丁及其羟基化形式作为H1受体拮抗剂保留一些活性。

Rupatadine is metabolized by oxidation mediated primarily by CYP3A4. CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 are also involved to a lesser extent. The metabolites desloratidine and hydroxylated forms of desloratidine retain some activity as H1 receptor antagonists.

来源:DrugBank

代谢

Rupatadine 已知的人类代谢物包括去氯雷他定。

Rupatadine has known human metabolites that include Desloratadine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 蛋白质结合

Rupatidine is 98.5-99.0% bound to human plasma proteins. 瑞巴汀98.5-99.0%与人类血浆蛋白结合。

Rupatidine is 98.5-99.0% bound to human plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Rupatidine快速吸收，Tmax为1小时。高脂肪餐服用会增加暴露量23%，并将Tmax增加到2小时。

Rupatidine is rapidly absorbed with a Tmax of 1 h. Administration with a high fat meal increases exposure by 23% and increases Tmax to 2 h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积为9799升。

The apparent volume of distribution is 9799 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

年轻成年人的系统清除率为1556.2升/小时，老年患者的系统清除率为798.2升/小时。

Systemic clearance is 1556.2 L/h in young adults and 798.2 L/h in geriatric patients.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P301+P312+P330
• 危险性描述：
  H302,H413
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

强效抗过敏药——富马酸卢帕他定是由西班牙第一大制药公司Uriach制药公司研制的新一代药物。于2003年3月15日首次在西班牙上市。

过敏性鼻炎，又称为变应性鼻炎，是一种常见病和多发病，分为季节性和常年性两种类型。其主要症状包括打喷嚏、流涕、鼻塞以及鼻咽部瘙痒等。

目前我国临床上治疗过敏性鼻炎的药物主要包括抗组胺药氯苯那敏（扑而敏）、阿司咪唑（息斯敏）、特非那定（敏迪）、西替利嗪（仙特敏）、氯雷他定（克敏能）等，品种相对有限。其中，扑而敏虽有较强的镇静作用，可能会引起嗜睡和乏力；息斯敏与敏迪可能带来严重的心脏毒性。尽管存在这些副作用，但上述药物在临床上仍大量使用。

随着西替利嗪、氯雷他定等心脏毒性较低、副作用较小的新型抗过敏药的市场推广以及新品种不断上市，扑而敏等传统药物或将逐渐退出历史舞台。富马酸卢帕他定作为一种具有双重作用机制——即抗组胺和血小板活化因子（PAF）拮抗剂的唯一一种抗过敏药物，在治疗效果上较西替利嗪和氯雷他定具有一定优势，有望成为一线治疗选择。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卢帕他定 在 hexaamminenickel (II) chloride 、 4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 二甲基亚砜 为溶剂， 以68 %的产率得到11-(1-(5-methylpyridin-3-yl)piperidin-4-ylidene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-8-amine
  参考文献：
  名称：

  沃纳盐作为镍和氨源用于光化学合成芳基伯胺

  摘要：

  Werner 盐 [Ni(NH 3 ) 6 ]Cl 2可用作氮源和催化镍源，在催化量的联吡啶配体存在下，在 390– 的照射下，可以有效地胺化芳基氯。 395 nm光无需任何额外的催化剂，解决了过渡金属镍催化剂易失活和难以回收的问题。

  DOI：

  10.1002/anie.202314355
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二甲基吡啶 在 sodium tetrahydroborate 、 potassium permanganate 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 43.5h， 生成 卢帕他定
  参考文献：
  名称：

  [（3-吡啶基烷基）哌啶]苯并环庚吡啶衍生物作为PAF和组胺的双重拮抗剂。

  摘要：

  制备了一系列的[（3-吡啶基烷基）哌啶基]-和（烟酰基哌啶基）苯并环庚吡啶衍生物Ia，b，并评价了PAF拮抗剂和H1抗组胺活性。通过体外PAF诱导的血小板聚集测定（PPA）和体内PAF诱导的大鼠低血压测试（PH）和小鼠的死亡率测试（PM），研究了PAF拮抗剂的活性。为了评估H1抗组胺药的活性，在血压正常的大鼠中使用了体外组胺引起的豚鼠回肠试验（HC）收缩和体内组胺引起的低血压试验（HH）。使用活性过敏性休克试验在小鼠中评估了化合物的潜在抗过敏活性。这些化合物在结构上与氯雷他定（1）有关，是通过用取代的3-吡啶基甲基和烟酰基部分取代1的乙氧羰基而生成的。抗PAF和H1抗组胺活性均显示出对吡啶环中取代基的确切性质和位置的高度依赖性。结合有（5-甲基-3-吡啶基）甲基的最佳结构19（UR-12592）表现出独特的双重活性，可抑制两种PAF诱导的作用（PPA，IC50 = 3.7 microM； PH，ID50

  DOI：

  10.1021/jm00043a009

文献信息

• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS PERMETTANT D'ADMINISTRER DES AGENTS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：MODERNATX INC

  公开号：WO2017099823A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  This disclosure provides improved lipid-based compositions, including lipid nanoparticle compositions, and methods of use thereof for delivering agents in vivo including nucleic acids and proteins. These compositions are not subject to accelerated blood clearance and they have an improved toxicity profile in vivo.

  这项披露提供了改进的基于脂质的组合物，包括脂质纳米粒子组合物，以及它们用于体内传递药剂的方法，包括核酸和蛋白质。这些组合物不受加速血清清除的影响，并且它们在体内具有改进的毒性特性。
• [EN] PYRAZOLO [4, 3-D] PYRIMIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：ORIGENIS GMBH

  公开号：WO2012143144A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) that are capable of inhibiting one or more kinases, especially SYK (Spleen Tyrosine Kinase), LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) and/or MYLK (Myosin light chain kinase) or mutants thereof. The compounds find applications in the treatment of a variety of diseases. These diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies, asthma, alzheimer's disease, parkinson's disease, skin disorders, eye diseases, infectious diseases and hormone-related diseases.

  本发明涉及一种能够抑制一个或多个激酶，特别是SYK（脾酪氨酸激酶）、LRRK2（富含亮氨酸重复的激酶2）和/或MYLK（肌球蛋白轻链激酶）或其突变体的化合物的新颖化合物（I）的公式。这些化合物在治疗各种疾病中发挥作用。这些疾病包括自身免疫疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、眼部疾病、传染病和与激素相关的疾病。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：ORIGENIS GMBH

  公开号：WO2012143143A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) that are capable of inhibiting one or more kinases, especially SYK (Spleen Tyrosine Kinase), LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) and/or MYLK (Myosin light chain kinase) or mutants thereof. The compounds find applications in the treatment of a variety of diseases. These diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies, asthma, alzheimer's disease, parkinson's disease, skin disorders, eye diseases, infectious diseases and hormone-related diseases.

  本发明涉及一种能够抑制一个或多个激酶，特别是SYK（脾酪氨酸激酶）、LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）和/或MYLK（肌球蛋白轻链激酶）或其突变体的化合物的新颖化合物（I）的公式。这些化合物在治疗各种疾病中发挥作用。这些疾病包括自身免疫疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、眼部疾病、传染病和与激素相关的疾病。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL IN THE TREATMENT OF DISEASE
  申请人：EPIGEN BIOSCIENCES, INC.

  公开号：US20160024031A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  Heterocyclic compounds are described that are lysophosphatidic acid receptor ligands that are useful in the treatment of lysophosphatidic acid receptor-dependent diseases and conditions, including but not limited to diseases involving fibrosis, such as fibrosis of the heart, kidney, liver and lung, and scleroderma; inflammatory diseases such as diabetic nephropathy and inflammatory bowel disease; ocular diseases such as diseases involving retinal degeneration; nerve diseases such as pruritus and pain. Non-limiting examples of those compounds include (RS)-3-Cyclopropyl-2-4-[3-methyl-4((R)-1-phenyl-ethoxycarbonylamino)-isoxazol-5-yl]-benzyloxy}-propionic acid and (R)-1-(4′-5-[1-(2-Chloro-phenyl)-ethoxycarbonylamino]-4-fluoro-pyrazol-1-yl}-2-fluoro-biphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid.

  描述了异环化合物，这些化合物是溶血磷脂酸受体配体，可用于治疗溶血磷脂酸受体依赖性疾病和状况，包括但不限于涉及纤维化的疾病，如心脏、肾脏、肝脏和肺的纤维化以及硬化病；炎症性疾病，如糖尿病肾病和炎症性肠病；眼病，如涉及视网膜变性的疾病；神经疾病，如瘙痒和疼痛。这些化合物的非限制性例子包括(RS)-3-环丙基-2-4-[3-甲基-4((R)-1-苯基-乙氧羰基氨基)-异恶唑-5-基]-苄氧基}-丙酸和(R)-1-(4′-5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-氟-联苯-4-基)-环丙烷甲酸。