6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮 | 449811-92-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮
• 英文名称: R1487
• 英文别名: [14C]-R1487；6-(2,4-Difluorophenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2h-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one；6-(2,4-difluorophenoxy)-8-methyl-2-(oxan-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
• CAS: 449811-92-1
• 化学式: C₁₉H₁₈F₂N₄O₃
• 分子量: 388.374
• InChiKey: KKKRKRMVJRHDMG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  185.7-187.5 °C
• 沸点：
  548.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.425±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  76.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥环境

制备方法与用途

R1487是一种p38 MAP激酶抑制剂，其IC50值为10纳摩尔。它可能在治疗类风湿性关节炎等炎症性疾病方面具有潜力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮 、 N,N-二异丙基乙胺 、 乙酸酐 、 正己烷 在 丙酮 、 正己烷 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 20.75h， 生成 N-[6-(2,4-Difluoro-phenoxy)-8-methyl-7-oxo-4a,7,8,8a-tetrahydro-pyrido[2,3 d]pyrimidin-2-yl]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide
  参考文献：
  名称：

  6-Substituted pyrido-pyrimidines

  摘要：

  本发明提供了公式I和II的化合物：其中R1、R3、W、Z、X1、X2、Ar1、R8和R9如本文所定义，以及它们的制备方法和中间体以及它们的用途。

  公开号：

  US20070135458A1
• 作为产物：
  描述：

  6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在 甲酸 、 双氧水 、 potassium carbonate 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 生成 6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮
  参考文献：
  名称：

  开发放射性碘化嘧啶并吡啶酮衍生物作为用于单光子发射计算机断层扫描的激活 p38α 的靶向成像探针

  摘要：

   客观的 p38α 是丝裂原激活蛋白激酶超家族的成员，在多种哺乳动物细胞中普遍表达。活化的p38α会诱导对外部刺激的炎症反应，这表明活化p38α的非侵入性检测对于诊断炎症性疾病具有重要意义。为此，我们基于有效的 p38α 选择性抑制剂 R1487 设计了放射性标记化合物 [ 123 I]2-IR 和 [ 123 I]4-IR ，用于单光子发射计算机断层扫描 (SPECT)。在本研究中，我们使用125 I 代替123 I 因为其更有用的放射化学性质，合成了 [ 125 I]2-IR 和 [ 125 I]4-IR ，并评估了它们作为激活的 p38α 成像探针的有效性。  方法 [ 123 I]2-IR和[ 123 I]4-IR是通过在苯氧基环的2-或4-位引入123 I原子而设计的，保留了R1487的嘧啶并吡啶酮结构。我们通过 7 步过程合成了 2-IR 和 4-IR。使用 ADP-Glo​​™

  DOI：

  10.1007/s12149-021-01669-6

文献信息

• Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
  申请人：Goldstein Michael David

  公开号：US20080119497A1

  公开（公告）日：2008-05-22

  Compounds of the Formula: where X 1 , Ar 1 , R 1 , and R 2 are as defined herein, and compositions comprising the same. Also provided are methods for using compounds of Formula I in treating p38 mediated disorders in a patient.

  本发明提供了以下公式的化合物：其中X1，Ar1，R1和R2如定义所述，并且包括这些化合物的组合物。还提供了使用公式I的化合物治疗患者的p38介导的疾病的方法。
• Medicament for the treatment of liver cancer
  申请人：Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH

  公开号：EP2543372A1

  公开（公告）日：2013-01-09

  The invention provides a pharmaceutical composition comprising Sorafenib in combination with an inhibitor of a specific kinase inhibitor as a medicament for the treatment or prevention of liver cancer.

  本发明提供了一种药物组合物，该组合物由索拉非尼与一种特异性激酶抑制剂组合而成，作为治疗或预防肝癌的药物。
• P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
  申请人：Fulcrum Therapeutics, Inc.

  公开号：US10342786B2

  公开（公告）日：2019-07-09

  The disclosure relates to methods and compositions including p38 kinase inhibitors and agents that regulate expression of DUX4 and downstream genes including but not restricted to ZSCAN4, LEUTX, PRAMEF2, TRIM43, MBD3L2, KHDC1L, RFPL2, CCNA1, SLC34A2, TPRX1, PRAMEF20, TRIM49, PRAMEF4, PRAME6, PRAMEF15, or ZNF280A. Methods useful for treating a disease associated with abnormal DUX4 and downstream gene expression (e.g., Fascioscapulohumeral muscular dystrophy) are disclosed.

  本发明公开了包括 p38 激酶抑制剂和调节 DUX4 及下游基因（包括但不限于 ZSCAN4、LEUTX、PRAMEF2、TRIM43、MBD3L2、KHDC1L、RFPL2、CCNA1、SLC34A2、TPRX1、PRAMEF20、TRIM49、PRAMEF4、PRAME6、PRAMEF15 或 ZNF280A）表达的制剂在内的方法和组合物。本研究公开了用于治疗与 DUX4 及下游基因表达异常有关的疾病（如筋膜囊性肌营养不良症）的方法。
• Medicament for treatment of liver cancer
  申请人：Zender Lars

  公开号：US10441577B2

  公开（公告）日：2019-10-15

  The invention provides a pharmaceutical composition comprising Sorafenib in combination with an inhibitor of a specific kinase inhibitor as a medicament for the treatment or prevention of liver cancer.

  本发明提供了一种药物组合物，该组合物由索拉非尼与一种特异性激酶抑制剂组合而成，作为治疗或预防肝癌的药物。
• Discovery of 6-(2,4-Difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)propylamino]-8-methyl-8<i>H</i>-pyrido[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-7-one (Pamapimod) and 6-(2,4-Difluorophenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2<i>H</i>-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-7(8<i>H</i>)-one (R1487) as Orally Bioavailable and Highly Selective Inhibitors of p38α Mitogen-Activated Protein Kinase
  作者：David M. Goldstein、Michael Soth、Tobias Gabriel、Nolan Dewdney、Andreas Kuglstatter、Humberto Arzeno、Jeffrey Chen、William Bingenheimer、Stacie A. Dalrymple、James Dunn、Robert Farrell、Sandra Frauchiger、JoAnn La Fargue、Manjiri Ghate、Bradford Graves、Ronald J. Hill、Fujun Li、Renee Litman、Brad Loe、Joel McIntosh、Daniel McWeeney、Eva Papp、Jaehyeon Park、Harlan F. Reese、Richard T. Roberts、David Rotstein、Bong San Pablo、Keshab Sarma、Martin Stahl、Man-Ling Sung、Rebecca T. Suttman、Eric B. Sjogren、Yunchou Tan、Alejandra Trejo、Mary Welch、Paul Weller、Brian R. Wong、Hasim Zecic

  DOI：10.1021/jm101423y

  日期：2011.4.14

  The development of a new series of p38 alpha inhibitors resulted in the identification of two clinical candidates, one of which was advanced into a phase 2 clinical study for rheumatoid arthritis. The original lead, an lck inhibitor that also potently inhibited p38a, was a screening hit from our kinase inhibitor library. This manuscript describes the optimization of the lead to p38-selective examples with good pharmacokinetic properties.