醋氯芬酸 | 89796-99-6

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 非甾抗炎药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 醋氯芬酸
• 中文别名: 2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基乙酸；2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氧基乙酸；醋氯芬酸SR颗粒
• 英文名称: aceclofenac
• 英文别名: 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenylacetoxyacetic acid；2-[2-[2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetyl]oxy acetic acid；ACF；2-[2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetyl]oxyacetic acid
• CAS: 89796-99-6
• 化学式: C₁₆H₁₃Cl₂NO₄
• mdl: MFCD00864296
• 分子量: 354.19
• InChiKey: MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  149-153°C
• 沸点：
  486.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.455±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

4'-羟基安克洛芬是血浆中检测到的主要代谢物，然而其他次要代谢物包括双氯芬酸、5-羟基安克洛芬、5-羟基双氯芬酸和4'-羟基双氯芬酸。安克洛芬的代谢可能是由CYP2C9介导的。

4'-hydroxyaceclofenac is the main metabolite detected in plasma however other minor metabolites include diclofenac, 5-hydroxyaceclofenac, 5-hydroxydiclofenac, and 4'-hydroxydiclofenac. It is probable that the metabolism of aceclofenac is mediated by CYP2C9.

来源:DrugBank

代谢

醋氯芬酸已知的人类代谢物包括双氯芬酸、4'-羟基-醋氯芬酸和5-羟基-醋氯芬酸。

Aceclofenac has known human metabolites that include diclofenac, 4'-hydroxy-aceclofenac, and 5-hydroxy-aceclofenac.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 药物性肝损伤

复方: 酰氯芬酸

Compound:aceclofenac

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今天，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：根据药物导致人类肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今天 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 蛋白质结合

据报道，它的蛋白质结合率非常高（>99%）。

It is reported to be highly protein-bound (>99%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

醋氯芬酸口服给药后，从胃肠道迅速且完全吸收，主要以原型药物形式在体内循环。给药后约1.25至3小时达到血浆峰浓度，药物能渗透到滑膜液中，其浓度可达到血浆浓度的60%。在规律剂量下，不会发生药物累积，单次和多剂量给药后达到的最大血浆浓度（Cmax）和达到峰值血浆浓度的时间（Tmax）相似。

Aceclofenac is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract and circulates mainly as unchanged drug following oral administration. Peak plasma concentrations are reached around 1.25 to 3 hours post-ingestion, and the drug penetrates into the synovial fluid where the concentration may reach up to 60% of that in the plasma. There is no accumulation in regular dosing, with similar maximum plasma concentration (Cmax) and time to reach peak plasma concentration (Tmax) after single and multiple doses.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

主要消除途径是通过尿液，其中70-80%的药物通过尿液清除。大约三分之二的总给药量通过尿液排出，主要是以醋氯芬酸的葡萄糖苷酸化和羟基化形式。大约20%的剂量通过粪便排出。

The main route of elimination is via the urine where the elimination accounts for 70-80% of clearance of the drug. Approximately two thirds of the administered dose is excreted via the urine, mainly as glucuronidated and hydroxylated forms of aceclofenac. About 20% of the dose is excreted into feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积大约为25升。

The volume of distribution is approximately 25 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

平均清除率大约为5升/小时。

The mean clearance rate is approximately 5 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36,R36/37/38,R25,R50/53
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2922509090
• 危险标志：
  GHS06,GHS09
• 危险性描述：
  H301,H319,H410
• 危险性防范说明：
  P273,P301 + P310,P305 + P351 + P338,P501
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

SDS

醋氯芬酸 修改号码：5

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模块 1. 化学品
产品名称： Aceclofenac
修改号码： 5

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第3级
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 危险
危险描述 吞咽会中毒。
防范说明
[预防] 使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
[急救措施] 食入：立即呼叫解毒中心/医生。
[储存] 存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 醋氯芬酸
百分比： >98.0%(LC)(T)
CAS编码： 89796-99-6
俗名： 2-[2-(2,6-Dichloroanilino)phenylacetoxy]acetic Acid
分子式： C16H13Cl2NO4

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
醋氯芬酸 修改号码：5

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模块 4. 急救措施
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 立即呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 极淡的黄色-浅黄色
气味： 无资料
醋氯芬酸 修改号码：5

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模块 9. 理化特性
pH: 无数据资料
熔点：
152°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂]
溶于： 热甲醇
log水分配系数 = 4.51

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氯化氢

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： orl-rat LD50:130 mg/kg
对皮肤腐蚀或刺激： skn-hmn 10%
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: CY1577900

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 4.51
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constaNT(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。
醋氯芬酸 修改号码：5

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 第1项 毒害品。
UN编号： 2811
正式运输名称： 有毒固体, 有机物, 不另作详细说明
包装等级： III

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

醋氯芬酸概述

醋氯芬酸是一种口服的强效非甾体类解热镇痛抗炎药。它具有显著的消炎、镇痛和解热作用，适用于缓解多种炎症性疾病引起的疼痛和发热症状，包括但不限于类风湿关节炎、骨性关节炎和强直性脊柱炎等。此外，对于扭伤、拉伤及其他软组织损伤、手术后疼痛及肿胀也有良好的疗效，并可用于治疗原发性痛经及子宫附件炎等疾病相关的疼痛。相比双氯芬酸、酮基布洛芬、吲哚美辛等药物，醋氯芬酸在安全性和有效性方面更具优势。

药理作用

醋氯芬酸分散片能够有效减少炎症部位前列腺素 E2 的合成，并抑制白细胞介素1β及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的活性。同时，它还能提高内源性生长因子的活性，抑制白细胞介素1β及TNF-α阻止氨基葡聚糖合成的作用，促进氨基葡聚糖的合成，恢复炎症部位氨基葡聚糖与胶原蛋白之间的平衡关系，并增加关节软骨细胞内白细胞介素 1 受体拮抗剂合成和 NO 的产生。这种药物在发挥抗炎、镇痛及解热作用的同时，还能修复软骨病变。

适应症

醋氯芬酸适用于以下症状的治疗：

• 骨性关节炎
• 风湿性关节炎
• 类风湿性关节炎
• 强直性脊椎炎引起的疼痛和发热症状
• 头痛、牙痛、肌肉痛、坐骨神经痛、三叉神经痛及其他神经痛
• 产后及人工流产后的手术疼痛
• 外伤口疼痛、烧伤或烫伤导致的疼痛

合成方法

双氯芬酸叔丁酯合成选用双氯芬酸钠和溴乙酸叔丁酯在丙酮溶液中反应制得。避免了直接以双氯芬酸和溴乙酸叔丁酯在三乙胺溶液中的反应，从而减少了原料三乙胺的使用量，使工艺路线更加节约成本且环保。

去叔丁基反应则选用丙酸在无水三氯化铝催化下实现，这有效避免了甲酸或乙酸加无水三氯化铝催化的脱叔丁基时过于强烈而产生的杂质问题。此过程不仅操作条件易于控制，而且反应温和彻底，副产物少，粗品质量好，通过丙酮重结晶可得符合国家法定标准要求的产品。

1.2-(2 ,6 -二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸叔丁酯(2)的制备

在三口瓶中加入80 mL丙酮和20.0 g（62.8 mmol）双氯芬酸钠，搅拌加热回流至完全溶解后，滴加12.0 mL溴乙酸叔丁酯。反应完成后，生成物通过催化氢化得到醋氯芬酸。

醋氯芬酸的合成路线

图1展示了醋氯芬酸的合成路径。

用途与性质

本品主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊椎炎引起的疼痛和炎症症状。化学性质上，醋氯芬酸从环己烷中结晶获得，熔点为149～150℃，在乙醇中的最大吸收波长为275 nm（ε13800）。

不良反应与注意事项 不良反应

主要表现为胃肠道反应，如消化不良、腹痛、恶心和腹泻。

注意事项

• 轻度至中度肾功能不全者及老年人应谨慎使用。
• 儿童不宜服用。

禁忌症

• 对阿司匹林或其他非甾体抗炎药引起哮喘、急性鼻炎或荨麻疹的患者；
• 已知对该类药物过敏的人群；
• 急腹症、十二指肠溃疡或胃、十二指肠溃疡复发史者及胃肠道出血者，以及其他出血或凝血障碍患者；
• 严重心力衰竭、肝肾功能不全者；
• 妊娠期妇女。

生产方法

醋氯芬酸通过下列化合物与溴乙酸苄酯反应生成物，并经过催化氢化处理获得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋氯芬酸 在 sodium hydroxide 作用下， 反应 3.0h， 生成 双氯芬酸
  参考文献：
  名称：

  Stability indicating methods for the determination of aceclofenac

  摘要：

  Five new selective, precise and accurate methods for the determination of aceclofenac in the presence of its degradation product; diclofenac are described. Method A utilizes third derivative spectrophotometry at 242 nm. Method B is RSD(1) spectrophotometric method based on the simultaneous use of the first derivative of ratio spectra and measurement at 245 nm. Method C is a pH-induced difference (deltaA) spectrophotometry using UV measurement at 273 nm. Method D is a spectrodensitometric one, which depends on the quantitative densitometric evaluation of thin layer chromatogram of aceclofenac at 275 nm. Method E is RP-HPLC that depends on using methanol: water (60:40 v/v) as mobile phase at a flow rate of 1 ml/min and UV detection at 275 nm. Regression analysis of a beer's plot showed good correlation in the concentration ranges 5-40, 10-40, 15-50, 50-200, 1-50 microg/ml for methods A, B, C, D and E, respectively. These methods are suitable as stability indicating methods for the determination of aceclofenac in presence of its main degradation product, diclofenac. The proposed methods were applied for the analysis of the drug in its pharmaceutical formulation and the results obtained were compared with those obtained with the official B.P. method.

  DOI：

  10.1016/s0014-827x(02)01271-5
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl-[2-(2,6-dichloroanilino) phenyl] acetoxy acetate 在 甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 醋氯芬酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF [2-(2,6-DICHLORO ANILINO) PHENYL] ACETOXY ACETIC ACID
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDE [2-(2,6-DICHLORO ANILINO) PHENYL] ACETOXY ACETIQUE

  摘要：

  提供了一种制备2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙氧基乙酸的制造工艺。该工艺包括在强酸阳离子交换树脂的存在下，在溶剂存在的条件下，通过酸水解2-叔丁氧基-2-氧乙基{2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯基)乙酸酯，得到化合物的公式1。所得化合物显示出非甾体抗炎活性。

  公开号：

  WO2005073163A1

文献信息

• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] ARYL ETHER-BASE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES DE TYPE ARYLÉTHER-BASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015038112A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present disclosure is generally directed to compounds which can inhibit AAK1 (adaptor associated kinase 1), compositions comprising such compounds, and methods for inhibiting AAK1.

  本公开涉及一般可抑制AAK1（适配器相关激酶1）的化合物，包括这些化合物的组合物，以及抑制AAK1的方法。
• [EN] PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS À BASE DE PYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDINE, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：LEXICON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013134228A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds of the formula: are disclosed, wherein R1, R2 and R3 are defined herein. Compositions comprising the compounds and methods of their use to treat, manage and/or prevent diseases and disorders mediated by mediated by adaptor associated kinase 1 activity are also disclosed.

  基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物的公式如下：其中R1、R2和R3在此处被定义。还公开了包含这些化合物的组合物以及它们的使用方法，用于治疗、管理和/或预防由适配器相关激酶1活性介导的疾病和紊乱。