普乐沙福 | 110078-46-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 普乐沙福
• 英文名称: 1-[4-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1-ylmethyl)benzyl]-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
• 英文别名: Plerixafor；1-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane
• CAS: 110078-46-1
• 化学式: C₂₈H₅₄N₈
• mdl: MFCD05662218
• 分子量: 502.79
• InChiKey: YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  122-125°C
• 沸点：
  657.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.962
• 溶解度：
  甲醇（微溶）、水（微溶）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.785
• 拓扑面积：
  78.7
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

代谢过程不涉及CYP同工酶。

Metabolism does not involved CYP isoenzymes

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

Plerixafor在治疗期间并未与显著血清酶升高的情况相关联，也未出现临床上明显的肝脏损伤案例。在多项大型上市前以及上市后的控制性临床试验中，没有提到ALT升高或急性肝损伤作为不良反应或退出、提前终止治疗或调整剂量的原因。目前没有公开发表的因Plerixafor导致肝损伤的报告，而且它已被用作急性肝衰竭动物模型的一种可能治疗方法。因此，如果确实存在的话，临床上明显的由Plerixafor引起的肝损伤一定是罕见的。

Plerixafor has not been linked to instances of significant serum enzyme elevations during therapy nor to cases of clinically apparent liver injury. In multiple large prelicensure as well as postmarketing controlled trials, neither ALT elevations or acute liver injury were mentioned as adverse events or reasons for drop out, early discontinuation of therapy or dose modification. There have been no published reports of liver injury attributed to plerixafor, and it has been used as a possible means of treatment in animal models of acute liver failure. Thus, clinically apparent liver injury due to plerixafor must be rare, if it exists at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：plerixafor

Compound:plerixafor

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今天，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今天2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

药物动力学特征遵循双室模型，具有一级吸收。皮下给药后30-60分钟，普列克索福的中位血浆峰浓度为0.24毫克/千克。

Pharmacokinetic profile follows a two-compartment model with first-order absorption. A median peak plasma concentration of 0.24 mg/kg of plerixafor occurred 30-60 minutes after subcutaneous dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

0.24毫克/千克，健康受试者：在大约70%的母药在头24小时内通过尿液排出。

0.24 mg/kg, healthy subjects: ~70% of the parent drug is excreted in urine in the first 24 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

0.3 升/千克

0.3 L/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

总体血浆清除率：4.38升/小时；肾脏清除率：3.15升/小时

Total plasma clearance: 4.38 L/h; Renal clearance: 3.15 L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 冰箱 |

制备方法与用途

普乐沙福简介

普乐沙福是一种小分子趋化因子受体CXCR4阻断剂，能够阻止其同源配体基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）的结合。在人造血干细胞（HSCs）移植和返回骨髓腔中，SDF-1α和CXCR4被认为起到重要作用。一旦进入骨髓，干细胞上的CXCR4可以锚定这些细胞到骨髓基质，这既可以是通过直接与SDF-1α的结合，也可以诱导其他粘附分子产生。在小鼠、狗和人类中进行的研究表明，plerixafor治疗能导致循环造血祖细胞增多并升高白细胞计数。此外，在犬移植模型中，plerixafor驱动的CD34+细胞具有长达一年的再生能力。

适应症

普乐沙福与G-CSF联合用于自体干细胞移植后的非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤治疗。

不良反应

常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲劳、注射部位反应、头痛、关节痛、眩晕和呕吐（发生率≥10%）。

生物活性

Plerixafor（AMD3100, JM 3100, SID791）是一种趋化因子受体拮抗剂，作用于CXCR4和CXCL12介导的趋化性，细胞试验中的IC50分别为44 nM和5.7 nM。Plerixafor还能抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）复制。

靶点

• CXCL12 (Cell-free assay)：5.7 nM
• CXCR4 (Cell-free assay)：44 nM

体外研究

在细胞试验中，Plerixafor能够抑制CXCL12介导的趋化性，其效力略高于对CXCR4的亲和力。它还会拮抗SDF-1/CXCL12配体结合（IC50为651 nM），并且能抑制SDF-1介导的GTP结合、钙离子流及趋化性，IC50分别为27 nM、572 nM和51 nM。Plerixafor不干扰表达CXCR3、CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5或CCR7的细胞中的钙离子流，并且不会抑制LTB4受体结合，在表达多重GPCRs（包括CXCR4、CCR4和CCR7）的CCRF–CEM细胞中也不诱导钙离子流。

体内研究

在糖尿病小鼠模型中，单剂量局部给予Plerixafor能促进伤口愈合。通过增加细胞因子产生并动员骨髓EPCs，以及增强成纤维细胞和单核细胞/巨噬细胞活性来促进血管新生和血管生成作用。与PDGF、SCF或VEGF结合给药的试验组相比，在注射IGF1后给予Plerixafor的小鼠菌落数量和大小最大。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  普乐沙福 在 zinc(II) chloride 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以94%的产率得到1,1'-[1,4-phenylene-bis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane zinc dichloride
  参考文献：
  名称：

  Linked cyclic polyamines with activity against hiv.

  摘要：

  揭示了一种药物组合物，其包含一种作为活性成分的一般式I的环链化合物，其中Z和Y分别是具有9至32个环成员和3至8个胺氮的环状多胺基团，这些胺氮在环中相距至少2个或更多个碳原子，A是芳香或杂芳基团，R和R'分别是取代或未取代的烷基链或含有杂原子的链，或其酸盐或金属络合物，与药用可接受的稀释剂或载体混合或结合。

  公开号：

  EP1223166A1
• 作为产物：
  描述：

  3a-[4-(cis-decahydro{5a,8a,10a-diaza-3a-azonia}pyren-3a-ylmethyl)benzyl]-cis-decahydro{5a,8a,10a-diaza-3a-azonia}pyrene dibromide 在 盐酸羟胺 、 三乙胺 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 25.5h， 以52%的产率得到普乐沙福
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF XYLENE LINKED CYCLAM COMPOUNDS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS DE CYCLAME LIÉS AU XYLÈNE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备二甲苯链环戊氨基甲酸化合物的方法。更具体地说，该发明提供了一种制备高纯度普利西法的方法，不涉及使用昂贵的化学品、危险试剂或繁琐的纯化技术。该发明还提供了用于制备所需高纯度化合物的新型中间体。

  公开号：

  WO2017037639A1

文献信息

• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。
• [EN] COMBINATIONS OF INHIBITORS OF IRAK4 WITH INHIBITORS OF BTK<br/>[FR] COMBINAISONS D'INHIBITEURS DE L'IRAK4 À L'AIDE D'INHIBITEURS DE LA BTK
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2016174183A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The present application relates to novel combinations of at least two components, component A and component B: · component A is an IRAK4-inhibiting compound of the formula (I) as defined herein, or a diastereomer, an enantiomer, a metabolite, a salt, a solvate or a solvate of a salt thereof; · component B is a BTK-inhibiting compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and, optionally, · one or more components C which are pharmaceutical products; in which one or two of the above-defined compounds A and B are optionally present in pharmaceutical formulations ready for simultaneous, separate or sequential administration, for treatment and/or prophylaxis of diseases, and to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially for treatment and/or prophylaxis of endometriosis, lymphoma, macular degeneration, COPD, neoplastic disorders and psoriasis.

  本申请涉及至少两种组分的新型组合，组分A和组分B：·组分A是根据本文所定义的式(I)的IRAK4抑制化合物，或其对映体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物；·组分B是BTK抑制化合物，或其药学上可接受的盐；以及，可选地，·一种或多种组分C，它们是药用产品；其中上述定义的化合物A和B中的一种或两种可选择地存在于用于治疗和/或预防疾病的制剂中，准备用于同时、分开或顺序给药，用于治疗和/或预防疾病，以及用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、淋巴瘤、黄斑变性、慢性阻塞性肺病、肿瘤性疾病和牛皮癣。
• [EN] AMIDOIMIDAZOPYRIDAZINES AS MKNK-1 KINASE INHIBITORS<br/>[FR] AMIDOIMIDAZOPYRIDAZINES À TITRE D'INHIBITEURS DE KINASES MKNK-1
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2014118135A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  The present invention relates to amido-substituted imidazopyridazine compounds of general formula (I) : in which A, R1, R2, R3, R4 and n are as defined in the claims, to methods of preparing said compounds, to intermediate compounds useful for preparing said compounds, to pharmaceutical compositions and combinations comprising said compounds and to the use of said compounds for manufacturing a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of a disease, in particular of a hyper- proliferative and/or angiogenesis disorder, as a sole agent or in combination with other active ingredients.

  本发明涉及一般式(I)的酰胺取代咪唑吡啶化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和n如权利要求中所定义，以及制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的有用中间体化合物，包括所述化合物的药物组合物和组合物，以及利用所述化合物制造用于治疗或预防疾病的药物组合物，特别是用作唯一药剂或与其他活性成分结合。
• [EN] INHIBITORS OF THE WNT SIGNALLING PATHWAYS<br/>[FR] INHIBITEURS DES VOIES DE SIGNALISATION WNT
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2015140196A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  The present invention relates to inhibitors of the Wnt signalling pathways of general formula (I) as described and defined herein, to methods of preparing said compounds, to intermediate compounds useful for preparing said compounds, to pharmaceutical compositions and combinations comprising said compounds and to the use of said compounds for manufacturing a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of a disease, in particular of a hyper- proliferative disorder, as a sole agent or in combination with other active ingredients.

  本发明涉及通式（I）所述和定义的Wnt信号通路抑制剂，涉及制备该类化合物的方法，有用于制备该类化合物的中间化合物，包含该类化合物的药物组合物和组合物，以及利用该类化合物制造用于治疗或预防疾病的药物组合物，特别是用作唯一药剂或与其他活性成分组合使用时，用于治疗或预防过度增殖性疾病。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。