伊伐布雷定杂质68 | 1220993-44-1

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: 伊伐布雷定杂质68
• 英文名称: (S)-4,5-dimethoxy-1,2-dihydrocyclobutabenzene-1-carboxylic acid
• 英文别名: (7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid；(S)-3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid；(S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid
• CAS: 1220993-44-1
• 化学式: C₁₁H₁₂O₄
• 分子量: 208.214
• InChiKey: IHPWCJZOCLQJPX-QMMMGPOBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊伐布雷定杂质68 在 硼烷四氢呋喃络合物 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 氯甲酸乙酯 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 20.0~85.0 ℃ 、3.0 MPa 条件下， 反应 4.0h， 生成 盐酸伊伐布雷定
  参考文献：
  名称：

  Process for the enzymatic synthesis of (7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]OCTA-1,3,5-triene-7-carboxylic acid and application in the synthesis of ivabradine and salts thereof

  摘要：

  通过使用EMBL存取号为EF467367.1的Rhodococcus rhodochrous的腈酶，进行对式(I)的化合物的酶合成过程，包括对式(IV)的腈的对映选择性酶水解，以及将这种过程应用于ivabradine的合成和其与药用可接受酸的盐的添加。

  公开号：

  US09476071B2
• 作为产物：
  描述：

  4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷 在 R(+)-alpha-甲基苄胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 异丙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 伊伐布雷定杂质68
  参考文献：
  名称：

  (1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲氨基)甲基]苯并环丁烷的新合成路线，伊伐布雷定的关键中间体

  摘要：

  摘要 描述了作为伊伐布雷定中间体的 (1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲氨基)甲基]苯并环丁烷 (S)-3 的有效制备方法，该中间体的产率为 56%。该工艺的显着特点是将不需要的 (1R)-4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁苯-1-羧酸 (R)-12 外消旋化，提高了 (S)-12 的总产率外消旋酸与 R-(α)-苯乙胺的三个分辨率达到 70%。在回流的四氢呋喃中用 NaBH4-I2 实现酰胺 (S)-13 的还原，得到相应的胺 (S)-3，产率为 90%。本文所述的改进合成路线具有成本效益、环境友好和规模化生产的可行性。[本文提供补充材料。去出版商'

  DOI：

  10.1080/00397911.2012.686081

文献信息

• [EN] INDUSTRIAL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF IVABRADINE SALTS<br/>[FR] PROCÉDÉ INDUSTRIEL POUR LA SYNTHÈSE DE SELS D'IVABRADINE
  申请人：RICHTER GEDEON NYRT

  公开号：WO2011138625A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  Process for the synthesis of Ivabradine salts of formula (I) the chemical name of which is: 3-3-[((S)-3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene- 7-ylmethyl)-methyl-amino]-propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepine-2-one salts (HQ=HCl, HBr, HI, HNO3, HClO4, (COOH)2), and new intermediates thereof. Certain crystalline forms of the acid addition salts of Ivabradine (I) with nitric acid (I, HQ=HNO3), hydrobromic acid (I, HQ=HBr), hydroiodic acid (I, HQ=HI), oxalic acid (I, HQ= (COOH)2) and perchloric acid (I, HQ=HClO4)).

  合成Ivabradine盐（化学式为（I））的过程，其化学名称为：3-3-[((S)-3,4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-7-基甲基)-甲基-氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并蒽啉-2-酮盐（HQ=HCl、HBr、HI、HNO3、HClO4、（COOH）2），以及其新的中间体。Ivabradine（I）与硝酸（I，HQ= ）、盐酸（I，HQ=HCl）、溴酸（I，HQ=HBr）、碘酸（I，HQ=HI）、草酸（I，HQ=（COOH）2）和高氯酸（I，HQ=HClO4）的酸加合物的某些晶体形式。
• Process for the preparation of functionalised benzocyclobutenes, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
  申请人：Peglion Jean-Louis

  公开号：US20100016580A1

  公开（公告）日：2010-01-21

  Process for the preparation of compounds of formula (IV): wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , which may be identical or different, each represent a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 )alkyl group, a linear or branched (C 1 -C 6 )alkoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a protected amine group, a protected hydroxyl group, an alkoxycarbonyl group in which the alkoxy group is linear or branched (C 1 -C 6 ), or a CF 3 group, or R 1 ═R 4 ═H and R 2 and R 3 together with the carbon atoms carrying them form a 1,3-dioxolane group, R 5 represents a saturated or unsaturated, linear or branched (C 1 -C 6 )alkyl group, a linear or branched (C 1 -C 6 )hydroxyalkyl group in which the hydroxyl function is protected, or a CO 2 R 7 group in which R 7 is a linear or branched (C 1 -C 6 )alkyl group, R 6 represents a cyano group or a CO 2 R 8 group in which R 8 is a linear or branched (C 1 -C 6 )-alkyl group. Application in the synthesis of ivabradine, addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid and hydrates thereof.

  制备化合物IV的过程：其中R1、R2、R3和R4，可以相同也可以不同，每个代表一个氢原子，一个直链或支链（C1-C6）烷基基团，一个直链或支链（C1-C6）烷氧基团，一个氟原子，一个氯原子，一个保护胺基团，一个保护羟基团，一个烷氧羰基基团，其中烷氧基团是直链或支链（C1-C6），或一个CF3基团，或R1 = R4 = H，而R2和R3连同携带它们的碳原子形成一个1,3-二氧杂环戊烷基团，R5代表一个饱和或不饱和的直链或支链（C1-C6）烷基基团，一个直链或支链（C1-C6）羟基烷基基团，其中羟基功能被保护，或一个CO2R7基团，其中R7是一个直链或支链（C1-C6）烷基基团，R6代表一个氰基团或一个CO2R8基团，其中R8是一个直链或支链（C1-C6）烷基基团。应用于伊维布拉定的合成，以及与药用可接受酸的加合物和水合物。
• 一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用
  申请人：徐建立

  公开号：CN105669554A

  公开（公告）日：2016-06-15

  本发明公开了一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用。该杂质具有热敏性，在制剂稳定性实验中发现，随着考察时间增长，该杂质含量逐渐增加，尤其是储存温度高于25℃时，该杂质含量明显增加，制约了盐酸伊伐布雷定的质量，具有潜在的毒副作用。本发明提供的盐酸伊伐布雷定杂质可以用于盐酸伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制，保证临床使用产品的安全性和有效性。本发明提供的用于制备该盐酸伊伐布雷定杂质的方法操作简单，反应条件温和，能够得到高纯度的盐酸伊伐布雷定杂质。
• PROCESS FOR THE ENZYMATIC SYNTHESIS OF (7S)-3,4-DIMETHOXYBICYCLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIENE-7-CARBOXYLIC ACID AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND SALTS THEREOF
  申请人：LES LABORATOIRES SERVIER

  公开号：US20140242644A1

  公开（公告）日：2014-08-28

  Process for the enzymatic synthesis of the compound of formula (I): Application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid.

  公式(I)化合物的酶促合成过程：在伊伐布雷定的合成中应用，以及其与药学上可接受的酸的加成盐。
• [EN] METHOD FOR THE ENZYMATIC SYNTHESIS OF (7S) 3,4-DIMETHOXYBICYCLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIENE 7-CARBOXYLIC ACID AND USE THEREOF IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCEDE DE SYNTHESE ENZYMATIQUE DE L'ACIDE (7S) 3,4-DIMETHOXYBICYCLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIENE 7-CARBOXYLIQUE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DE L'IVABRADINE ET DE SES SELS
  申请人：SERVIER LAB

  公开号：WO2014131996A1

  公开（公告）日：2014-09-04

  Procédé de synthèse enzymatique du composé de formule (I). Application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

  化合物(I)的酶合成方法。应用于合成伊伐布雷定及其与医药可接受酸的加成盐的合成。