3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸 | 376592-93-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸
• 中文别名: 3’-氨基-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-甲酸；伊屈泼帕中间体2；3-氨基-2-羟基-联苯-3-羧酸
• 英文名称: 3'-amino-2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid
• 英文别名: 3'-amino-2'-hydroxy-1,1'-biphenyl-3-carboxylic acid；3'-Amino-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid；3-(3-amino-2-hydroxyphenyl)benzoic acid
• CAS: 376592-93-7
• 化学式: C₁₃H₁₁NO₃
• 分子量: 229.235
• InChiKey: ZXLYSSHNDUXXIN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  222 °C(dec.)
• 沸点：
  474.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.364
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  83.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2922509090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 室温 |

制备方法与用途

用途

3′-氨基-2′-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸常用于医药和农药的重要原料或中间体，在心血管类药物的合成中发挥着重要作用。

合成方法

步骤1：

在惰性气氛下，将424 mg（4 mmol）Na2CO3、22.4 mg（5 mol%）Pd（OAc）2、7 g PEG 2000和6 mL水的混合物加热至50°C。随后，在同一条件下加入508 mg（2 mmol）2-溴-4-氯-6-硝基苯酚（化合物lb）和494 mg（3 mmol）3-羧苯基硼酸（化合物3），并保持温度在50℃下搅拌混合物。3.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用水（50 mL）稀释，并用5%的水溶液进行处理。通过加入HCl调节pH至2，并使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取合并的提取物。接着，用水和盐水（50 mL）洗涤干燥后的乙酸乙酯提取物，在无水Na2SO4上干燥并在真空中浓缩粗产品。经60%乙酸/水重结晶后获得化合物（2b），产率58%，纯度92%（HPLC方法B）。

步骤2：

将5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸（化合物2b，5.0 g）溶解在MeOH和Et3N的混合物中。加入Pd/C（0.5 g），并在室温下10 bar压力下氢化21小时。随后通过过滤去除催化剂，将滤液浓缩至干燥状态，并用40 mL水溶解残留物。滴加0.5 M HCl调节pH至5.5，在室温下搅拌30分钟后进行过滤。用水（2×10 mL）洗涤收集的固体并在50°C/50 mbar下干燥，得到产物3′-氨基-2′-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸。产率86.7%，纯度97.9%（BPCA方法）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸 在 盐酸 、 sodium nitrite 、 phosphonyl radical 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以80%的产率得到3-(2-羟基苯基)苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  艾曲波帕乙醇胺潜在杂质的合成和表征

  摘要：

  这项工作报告了最近开发的以 2-溴-6-硝基苯酚为原料生产艾曲波帕乙醇胺的工业可行工艺的可行性，并报告了与艾曲波帕乙醇胺相关的四种潜在杂质的鉴定，即艾曲波帕乙醇胺酯 (1)、2-氨基苯酚类似物艾曲波帕 (2)、3,3'-(2-氨基-3-氧代-3H-吩恶嗪-4,6-二基二苯甲酸 (3)、2'-羟基[1,1-联苯]-3-羧酸(4).这些杂质是在生产过程中决定艾曲波帕乙醇胺原料药质量的关键成分，这些杂质对艾曲波帕乙醇胺的质量有影响，控制这些杂质可以使艾曲波帕乙醇胺的活性药物成分获得优异的收率

  DOI：

  10.14233/ajchem.2021.22951
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-2-硝基苯酚 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 溴 、 palladium diacetate 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 5.0~50.0 ℃ 、1.0 MPa 条件下， 反应 28.0h， 生成 3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE IN THE SYNTHESIS OF ELTROMBOPAG
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'UN INTERMÉDIAIRE DANS LA SYNTHÈSE DE L'ELTROMBOPAG

  摘要：

  3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸（BPCA）及相关化合物已经利用化合物制备，其中R1为-H、-Cl或-F；R2为-Br或-I；R3为-H或-N02。例如，BPCA在埃替莫帕格的制备中是有用的。

  公开号：

  WO2013049605A1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ELTROMBOPAG OLAMINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ELTROMBOPAG OLAMINE
  申请人：AMNEAL PHARMACEUTICALS COMPANY GMBH

  公开号：WO2017081014A1

  公开（公告）日：2017-05-18

  Salts of eltrombopag are provided. Eltrombopag olamine is prepared from salts of eltrombopag, which are used as intermediates.

  提供了厄洛替尼盐。厄洛替尼醇胺是由厄洛替尼盐制备而成的，这些盐被用作中间体。
• Thrombopoietin mimetics
  申请人：——

  公开号：US20040019190A1

  公开（公告）日：2004-01-29

  Invented are non-peptide TPO mimetics. Also invented are novel processes and intermediates used in the preparation of the presently invented compounds. Also invented is a method of treating thrombocytopenia, in a mammal, including a human, in need thereof which comprises administering to such mammal an effective amount of a selected hydroxy- 1 -azobenzene derivative.

  发明了非肽类TPO类似物。还发明了用于制备目前发明的化合物的新工艺和中间体。还发明了一种治疗血小板减少症的方法，包括给予需要的哺乳动物，包括人类，有效量的选择性羟基-1-偶氮苯衍生物。
• [EN] CRYSTALLINE FORM OF ELTROMBOPAG FREE ACID<br/>[FR] FORME CRISTALLINE D'ACIDE LIBRE ELTROMBOPAG
  申请人：HETERO RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2016035018A1

  公开（公告）日：2016-03-10

  The present invention relates to crystalline form of Eltrombopag free acid and its process for preparation.

  这项发明涉及艾曲莫帕格游离酸的结晶形式及其制备方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF KEY INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF ELTROMBOPAG OR SALT THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES CLÉS POUR LA SYNTHÈSE D'ELTROMBOPAG OU D'UN SEL DE CELUI-CI
  申请人：FIS FABBRICA ITALIANA SINTETICI SPA

  公开号：WO2021001044A1

  公开（公告）日：2021-01-07

  Object of the present invention is an improved process for the preparation of key intermediates for the synthesis of Eltrombopag, passing through/using intermediate 5'-Chloro-2'-hydroxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid alkaline metal salt of formula: wherein A is an alkaline metal.

  本发明的对象是一种改进的工艺，用于制备合成Eltrombopag的关键中间体，经过/使用中间体5'-氯-2'-羟基[1,1'-联苯]-3-羧酸碱金属盐，其化学式为：其中A是一种碱金属。
• 一种艾曲波帕中间体2-羟基-3-(间羧基苯基) 苯胺的制备方法
  申请人：上海天慈国际药业有限公司

  公开号：CN109704982B

  公开（公告）日：2021-09-07

  本发明提供了一种艾曲波帕中间体2‑羟基‑3‑(间羧基苯基)苯胺的制备方法。利用2‑氨基‑4‑氯苯酚为原料，以尿素上保护，经过溴化、苄基化、Suzuki偶联反应、水解脱尿素保护、氢化脱氯和苄基，得到2‑羟基‑3‑(间羧基苯基)苯胺。该方法与传统方法相比，具有操作简单、条件温和易控、安全环保、产率高的优点，适宜工业化大生产。