N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸 | 116169-90-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 赖氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸
• 中文别名: 赖诺普利中间体；N2-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸
• 英文名称: N²-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N6-trifluoroacetyl-L-lysine
• 英文别名: (2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]azaniumyl]-6-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoate
• CAS: 116169-90-5
• 化学式: C₂₀H₂₇F₃N₂O₅
• 分子量: 432.44
• InChiKey: YNLDFNVDZZGPHE-HOTGVXAUSA-N

物化性质

• 熔点：
  134-136°C
• 沸点：
  587.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.234±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于二甲基亚砜、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸用于作为赖诺普利的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸 在 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 7.25h， 生成 (S)-1-[(S)-2-((S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-6-(2,2,2-trifluoro-acetylamino)-hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  2′‐Benzothiazolylthioesters of N‐Substituted Alpha Amino Acids: Versatile Intermediates for Synthesis of ACE Inhibitors

  摘要：

  ACE inhibitors have been synthesized from novel active esters using simple reaction conditions in high diastereomeric selectivity. The active esters may be obtained from the corresponding carboxylic acids or their acid chlorides.

  DOI：

  10.1081/scc-200048435
• 作为产物：
  描述：

  N2-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl]-N6-trifluoroacetyl-L-lysine 生成 N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸
  参考文献：
  名称：

  YAMADA, KADZUXIKO;INOUEH, KEHNUZI;TAKAXASI, SATOMI;OXASI, TAKEHXISA;VATAN+

  摘要：

  DOI：

文献信息

• 一种高纯度赖诺普利的制备工艺
  申请人：浙江华海药业股份有限公司

  公开号：CN109705010A

  公开（公告）日：2019-05-03

  本发明提供了一种高纯度赖诺普利的合成方法，采用L‑脯氨酸弱碱性复合铵盐来代替现有技术中的L‑脯氨酸强碱复合盐(如四甲基氢氧化铵、氢氧化钠)，与赖诺普利氢化物(II)在DCC和N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)存在下缩合，后水解得到赖诺普利。该制备方法从源头上控制了特定杂质N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)的生成，使得得到的赖诺普利及其二水合物符合药品标准，适用于工业化大生产。
• 一种制备赖诺普利中间体的方法
  申请人：浙江华海药业股份有限公司

  公开号：CN106699592B

  公开（公告）日：2020-12-08

  本发明提供了一种制备赖诺普利中间体的方法，包括在有机溶剂中在碱存在下将(R)‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸酯用磺酰氯处理得到磺酸酯的溶液；再在上述制得的溶液中与三氟乙酰赖氨酸盐反应，反应结束后分离得到N2‑[1‑(S)‑烷氧羰基‑3‑苯丙基]‑N6‑三氟乙酰基‑L‑赖氨酸。本发明提供的制备赖诺普利中间体方法，合成路线较短、操作简便、成本低，适于工业化生产。
• [EN] PROCESS FOR THE PRODUCTION OF LISINOPRIL<br/>[FR] PROCEDE DE PRODUCTION DE LISINOPRIL
  申请人：EOS ECZACIBASI OZGUN KIMYASAL

  公开号：WO2004000874A1

  公开（公告）日：2003-12-31

  The present invention provides a process for preparing N2-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N6-trifluoroacetyl-L-lysine and lisinopril thereof. Lisinopril shows excellent angiotensin converting enzyme inhibitor activity. Friedel-Crafts acylation of benzene with maleic anhydride in the presence of AlCl¿3? affords trans-β-benzoylacrylic acid. Treatment of benzoylacrylic acid with HCl gas in ethanol gives ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate in high yield. The coupling reaction between ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate and trifluoroacetyl-L-lysine benzyl ester in the presence of a base pair and sodium iodide produces alkyl lydine derivative with a good diastereoselectivity. Catalytic hydrogenation of lysine derivative with palladium gives N?2¿-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N6-trifluoroacetyl-L-lysine. This intermediate is activated to form cyclic N-anhydride by using N,N-carbonyldiimidazole and coupled with L-proline methyl ester hydrochloride to give fully protected lisinopril derivative, which is converted into crude lisinopril by hydrolysis.

  本发明提供了一种制备N2-[1(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸及其琥珀酸二乙酯盐（Lisinopril）的方法。Lisinopril表现出优异的血管紧张素转换酶抑制活性。在AlCl3存在下，苯与马来酸酐进行Friedel-Crafts酰化反应，得到反式-β-苯甲酰丙烯酸。将苯甲酰丙烯酸与HCl气体在乙醇中处理，高收率得到乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯。在碱对和碘化钠存在下，乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯与三氟乙酰-L-赖氨酸苄酯进行偶联反应，产生具有良好对映选择性的烷基赖氨酸衍生物。使用钯进行催化氢化，得到N2-[1(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸。使用N,N-羰基二咪唑激活该中间体形成环状N-酐，并与L-脯氨酸甲酯盐偶联，形成完全保护的Lisinopril衍生物，通过水解转化为粗Lisinopril。
• Process for the production of lisinopril
  申请人：ASLAN TUNCER

  公开号：US20070093664A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  The present invention provides a process for preparing N 2 -[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N 6 -trifluoroacetyl-L-lysine and lisinopril thereof. Lisinopril shows excellent angiotensin converting enzyme inhibitor activity. Friedel-Crafts acylation of benzene with maleic anhydride in the presence of AlCl 3 affords trans-β-benzoylacrylic acid. Treatment of benzoylacrylic acid with HCl gas in ethanol gives ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate in high yield. The coupling reaction between ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate and trifluoroacetyl-L-lysine benzyl ester in the presence of a base pair and sodium iodide produces alkyl lydine derivative with a good diastereoselectivity. Catalytic hydrogenation of lysine derivative with palladium gives N 2 -[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N 6 -trifluoroacetyl-L-lysine. This intermediate is activated to form cyclic N-anhydride by using N,N-carbonyldiimidazole and coupled with L-proline methyl ester hydrochloride to give fully protected lisinopril derivative, which is converted into crude lisinopril by hydrolysis.

  本发明提供了一种制备N2-[1（S）-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸及其L-赖氨酸普利类的方法。L-赖氨酸普利类表现出优异的血管紧张素转换酶抑制剂活性。苯基与马来酸酐在AlCl3存在下的Friedel-Crafts酰化反应得到顺式-β-苯甲酰丙烯酸。将苯甲酰丙烯酸与乙醇中的HCl气体处理，可以高产率得到乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯。在碱对和碘化钠存在下，乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯与三氟乙酰-L-赖氨酸苄酯进行偶联反应，产生具有良好对映选择性的烷基赖氨酸衍生物。用钯进行催化氢化，得到N2-[1（S）-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸。使用N，N-碳酰亚咪唑激活该中间体形成环状N-酐，并与L-脯氨酸甲酯盐酸盐偶联，得到完全保护的L-赖氨酸普利类衍生物，通过水解转化为粗制L-赖氨酸普利类。
• 赖诺普利中间体及其纯化方法
  申请人：上海科胜药物研发有限公司

  公开号：CN109422702B

  公开（公告）日：2023-04-18

  本发明涉及赖诺普利中间体(S)‑2‑((S)‑2,5‑二氧代‑4‑(4‑(2,2,2‑三氟乙酰氨基)丁基)恶唑烷‑3‑基)‑4‑苯基丁酸乙酯及其纯化方法，其包括如下步骤：在氮气保护下向赖诺普利酸酐中间体粗品中加入甲苯，加热搅拌溶清后，加入C5‑10烷烃类溶剂，保温搅拌后抽滤，烘干，得产品Ⅰ。该纯化方法能够有效地除去高苯丙氨酸杂质，总杂也降低，成品质量得到了提升，工艺生产能够稳定得到高品质的赖诺普利。