N2-[[3-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-精氨酸三氟乙酸盐 | 1210945-69-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N2-[[3-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-精氨酸三氟乙酸盐
• 英文名称: (S)-2-{[3-(benzo[1,2,5]thiadiazole-4-sulfonylamino)thiophene-2-carbonyl]amino}-5-guanidino-pentanoic acid trifluoroacetate
• 英文别名: EG00229；(2S)-2-[[3-(2,1,3-benzothiadiazol-4-ylsulfonylamino)thiophene-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid
• CAS: 1210945-69-9
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₁₇H₁₉N₇O₅S₃
• 分子量: 611.604
• InChiKey: ZYQBITUOSRZDTG-MERQFXBCSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.42
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  305
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  16

制备方法与用途

生物活性

EG00229 是一种神经纤维蛋白 1 受体 (NRP1) 拮抗剂。它选择性地抑制 VEGF-A 与 NRP1 b1 域的结合，IC50 为 3 μM，但对 VEGFA 与 VEGFR-1 和 VEGFR-2 的结合没有影响。

靶点

• IC50: 8 μM (放射性标记的 ¹²⁵I-VEGF-A 结合到 PAE/NRP1); 3 μM (bt-VEGF-A 结合到纯化的 NRP1 b1 域)。

体外研究

EG00229（化合物 2；0-100 μM；48 小时；A549 细胞）处理导致细胞活力显著降低。在 A549 细胞中，EG00229 抑制 VEGF-A 结合到 NRP1 并减弱了内皮细胞的 VEGR2 磷酸化作用。同时观察到内皮细胞迁移也受到影响。

• 选择性抑制放射性标记的¹²⁵I-VEGF-A 结合到猪主动脉内皮 (PAE)/NRP1，但不抑制表达 VEGFR2 的细胞；IC50 为 8 μM。EG00229 还以相似效力抑制 VEGF-A 在肺癌 A549 和前列腺癌 DU145 细胞中的结合（这些细胞表达了 NRP1 但不表达 VEGFR1 和 VEGFR2）。此外，EG00229 也以 IC50 为 23 μM 的效力抑制 VEGF-A 在人脐静脉内皮细胞 (HUVEC href=https://www.molaid.com/MS_76921 target="_blank">ECS) 中的结合，而 HUVEC href=https://www.molaid.com/MS_76921 target="_blank">ECS 表达 VEGFR2、VEGFR1 和 NRP1。

细胞活力测定

• 细胞系：A549 细胞
• 浓度：0 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM
• 培养时间：48 小时
• 结果：导致细胞活力显著降低。

体内研究

EG00229（0-10 mg/kg；腹腔注射；每周三次；共四周；NSG 鼠）治疗显著减少了肿瘤生长和可见血管化。

• 动物模型：6 周龄雌性 NOD scid IL2 receptor γ chain 缺陷小鼠 (NSG 小鼠) 携带 ECS 细胞
• 用药剂量：0 mg/kg, 10 mg/kg
• 灌注方式：腹腔注射；每周三次；共四周
• 结果：显著减少了肿瘤生长和可见血管化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N2-[[3-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-精氨酸三氟乙酸盐 在 盐酸羟胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.5h， 生成 3-(benzo[1,2,5]thiadiazole-4-sulfonylamino)thiophene-2-carboxylic acid ((S)-4-guanidino-1-hydroxycarbamoyl-butyl)amide
  参考文献：
  名称：

  Small Molecule Inhibitors of the Neuropilin-1 Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) Interaction

  摘要：

  We report the molecular design and synthesis of EG00229,2, the first small molecule ligand for the VEGF-A receptor neuropilin 1 (NRP1) and the structural characterization of NRP1-ligand complexes by NMR spectroscopy and X-ray crystallography. Mutagenesis Studies localized VEGF-A binding in the NRP1 b1 domain and it peptide Fragment of VEGF-A was shown to bind at the same site by NMR, providing the basis for small molecule design. Compound 2 demonstrated inhibition of VEGF-A binding to NRP1 and attenuated VEGFR2 phosphorylation in endothelial cells. Inhibition of migration of endothelial cells was also observed. The viability of A549 lung carcinoma cells wits reduced by 2, and it increased the potency of the cytotoxic agents paclitaxel and 5-fluorouracil when given in combination. These studies provide the basis for design of specific small molecule inhibitors of ligand binding to NRP1.

  DOI：

  10.1021/jm901755g
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-{[3-(benzo[1,2,5]thiadiazole-4-sulfonylamino)thiophene-2-carbonyl]amino}-5-guanidino(2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl)pentanoic acid 、 三氟乙酸 以 水 为溶剂， 反应 65.0h， 以57%的产率得到N2-[[3-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-精氨酸三氟乙酸盐
  参考文献：
  名称：

  Small Molecule Inhibitors of the Neuropilin-1 Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) Interaction

  摘要：

  We report the molecular design and synthesis of EG00229,2, the first small molecule ligand for the VEGF-A receptor neuropilin 1 (NRP1) and the structural characterization of NRP1-ligand complexes by NMR spectroscopy and X-ray crystallography. Mutagenesis Studies localized VEGF-A binding in the NRP1 b1 domain and it peptide Fragment of VEGF-A was shown to bind at the same site by NMR, providing the basis for small molecule design. Compound 2 demonstrated inhibition of VEGF-A binding to NRP1 and attenuated VEGFR2 phosphorylation in endothelial cells. Inhibition of migration of endothelial cells was also observed. The viability of A549 lung carcinoma cells wits reduced by 2, and it increased the potency of the cytotoxic agents paclitaxel and 5-fluorouracil when given in combination. These studies provide the basis for design of specific small molecule inhibitors of ligand binding to NRP1.

  DOI：

  10.1021/jm901755g