R132H-IDH1抑制剂(AGI-5198) | 1355326-35-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: R132H-IDH1抑制剂(AGI-5198)
• 中文别名: N-[2-(环己基氨基)-1-(2-甲基苯基)-2-氧乙基]-N-(3-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺；AGI-5198抑制剂
• 英文名称: AGI-5198
• 英文别名: N-cyclohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide；N-cyclohexyl-2-(3-fluoro-N-[2-(2-methylimidazol-1-yl)acetyl]anilino)-2-(2-methylphenyl)acetamide
• CAS: 1355326-35-0
• 化学式: C₂₇H₃₁FN₄O₂
• 分子量: 462.567
• InChiKey: FNYGWXSATBUBER-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  707.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为3mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  67.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: IDH-C35
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
N-Cycohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide
N-[2-(Cyclohexylamino)-1-(2-methylphenyl)-2-oxoethyl]-N-(3-fluorophenyl)-2-methyl-1H-imidazole-1-
acetamide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
警告申明
预防措施
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
事故响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P321 具体处置（见本标签上提供的急救指导）。
P330 漱口。
安全储存
P405 存放处须加锁。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: N-Cycohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-
别名
yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide
N-[2-(Cyclohexylamino)-1-(2-methylphenyl)-2-oxoethyl]-N-(3-
fluorophenyl)-2-methyl-1H-imidazole-1-acetamide
: C27H31FN4O2 C27H31FN4O2
分子式
: 462.56 g/mol
分子量
: 462.56 g/mol
组分 浓度或浓度范围
N-Cycohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide
<=100%
化学文摘登记号(CAS 1355326-35-0
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N99型（US）
或P2型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 3.052
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (N-Cycohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-
imidazol-1-yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (N-Cycohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-
imidazol-1-yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (N-Cycohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-
yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

生物活性

AGI-5198 (IDH-C35) 是首个高效、选择性的 IDH1 R132H/R132C 突变型抑制剂，IC50 值分别为 0.07 μM 和 0.16 μM。

靶点

Target	Value
R132H-IDH1 (细胞自由测定)	70 nM
R132C-IDH1	0.16 μM

体外研究

AGI-5198 能有效抑制突变型 IDH1 (R132H-IDH1 和 R132C-IDH1) 的活性，但对野生型 IDH1 (IC50 > 100 μM) 或任何 IDH2 变体（如 R140Q、R172K、野生型）(IC50 > 100 μM) 均无显著抑制作用。AGI-5198 在 TS603 胶质瘤细胞系中表现出抗肿瘤活性，能够减少 R-2HG 的产生，并具有剂量依赖性效果。在几乎完全抑制 R-2HG 的条件下，AGI-5198 诱导组蛋白 H3K9me3 去甲基化，同时表达与胶质基因分化相关的基因。

在全基因组 DNA 甲基化分析中，AGI-5198 抑制了 mIDH1 受损的 IDH1 突变型细胞生长，但对 IDH1 野生型胶质瘤细胞的生长没有明显影响。

体内研究

在 R132H-IDH1 胶质瘤移植瘤模型中，AGI-5198 按每天 450 mg/kg 的剂量处理三周后，能够抑制肿瘤生长达 50-60%，而对 IDH1 野生型胶质瘤移植瘤的生长无明显影响。使用 Ki-67 蛋白抗体染色发现，AGI-5198 处理组的小鼠肿瘤体积减少，但两组小鼠裂解 caspase-3 的水平并无显著差异。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  R132H-IDH1抑制剂(AGI-5198) 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 反应 2.0h， 以77%的产率得到N-cyclohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide hydrochloric acid
  参考文献：
  名称：

  Discovery of the First Potent Inhibitors of Mutant IDH1 That Lower Tumor 2-HG in Vivo

  摘要：

  Optimization of a series of R132H IDH1 inhibitors from a high throughput screen led to the first potent molecules that show robust tumor 2-HG inhibition in a xenograft model. Compound 35 shows good potency in the U87 R132H cell based assay and similar to 90% tumor 2-HG inhibition in the corresponding mouse xenograft model following BID dosing. The magnitude and duration of tumor 2-HG inhibition correlates with free plasma concentration.

  DOI：

  10.1021/ml300225h
• 作为产物：
  描述：

  3-氟苯胺 在 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 R132H-IDH1抑制剂(AGI-5198)
  参考文献：
  名称：

  Discovery of the First Potent Inhibitors of Mutant IDH1 That Lower Tumor 2-HG in Vivo

  摘要：

  Optimization of a series of R132H IDH1 inhibitors from a high throughput screen led to the first potent molecules that show robust tumor 2-HG inhibition in a xenograft model. Compound 35 shows good potency in the U87 R132H cell based assay and similar to 90% tumor 2-HG inhibition in the corresponding mouse xenograft model following BID dosing. The magnitude and duration of tumor 2-HG inhibition correlates with free plasma concentration.

  DOI：

  10.1021/ml300225h

文献信息

• Synthesis and evaluation of radiolabeled AGI-5198 analogues as candidate radiotracers for imaging mutant IDH1 expression in tumors
  作者：Satish K. Chitneni、Zachary J. Reitman、Rebecca Spicehandler、David M. Gooden、Hai Yan、Michael R. Zalutsky

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.01.015

  日期：2018.2

  (IDH1-R132H) was determined in enzymatic assays. Cell uptake studies using radiolabeled AGI-5198 analogues revealed somewhat higher uptake in IDH1-mutated cells than that in wild-type IDH1 cells. The radiolabeled compounds displayed favorable tissue distribution characteristics in vivo, and good initial uptake in IDH1-mutated tumor xenografts; however, tumor uptake decreased with time. Radioiodinated AGI-5198

  代谢酶异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的突变通常在神经胶质瘤中发现。AGI-5198是突变IDH1酶的有效和选择性抑制剂，已用放射性碘和氟18进行了放射性标记。这些放射示踪剂被评估为通过正电子发射断层扫描（PET）成像显示突变IDH1在肿瘤中表达的潜在探针。使用锡前体以79±6％的收率（n = 9）和18的锡前体实现了AGI-5198的放射性碘化F标记是通过Ugi反应完成的，其衰变校正后的放射化学产率为2.6±1.6％（n = 5）。在酶法测定中确定了类似的非放射性化合物对突变IDH1（IDH1-R132H）的抑制能力。使用放射性标记的AGI-5198类似物进行的细胞摄取研究表明，IDH1突变的细胞的摄取比野生型IDH1细胞的摄取高。放射性标记的化合物在体内显示出良好的组织分布特征，并且在IDH1突变的肿瘤异种移植物中具有良好的初始摄取。然而，肿瘤吸收随时间减少。放射性碘标记的AGI-5198
• THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOSITIONS AND THEIR METHODS OF USE
  申请人：Popovici-Muller Janeta

  公开号：US20130184222A1

  公开（公告）日：2013-07-18

  Provided are methods of treating a cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH1 comprising administering to a subject in need thereof a compound described here.

  提供了一种治疗癌症的方法，其特征在于存在IDH1基因突变等位基因，包括向需要此类治疗的受试者施用此处所述的化合物。
• NOVEL BIS-AMIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF
  申请人：University-Industry Cooperation Group of Kyung Hee University

  公开号：EP3050871B1

  公开（公告）日：2018-11-07
• METHODS OF TREATING MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS
  申请人：Kartos Therapeutics, Inc.

  公开号：EP3801476A2

  公开（公告）日：2021-04-14
• [EN] CARDIOMYOCYTE PROPAGATION PROMOTING AGENT AND USE THEREOF<br/>[FR] AGENT FAVORISANT LA PROPAGATION DES CARDIOMYOCYTES ET SON UTILISATION<br/>[JA] 心筋細胞増殖促進剤及びその利用
  申请人：UNIV KYOTO

  公开号：WO2019156216A1

  公开（公告）日：2019-08-15

  レチノイン酸受容体アゴニスト、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）阻害剤またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（IDH1）阻害剤などの細胞周期を活性化させる薬剤を使用することにより、心筋細胞を効率よく増殖させ、移植の際の定着率を高めることができる。