2-chloro-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxo-1-(o-tolyl)ethyl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide | 1355324-97-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-chloro-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxo-1-(o-tolyl)ethyl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide
• 英文别名: 2-(N-(2-chloroacetyl)-3-fluoroanilino)-N-cyclohexyl-2-(2-methylphenyl)acetamide
• CAS: 1355324-97-8
• 化学式: C₂₃H₂₆ClFN₂O₂
• 分子量: 416.923
• InChiKey: SEDBNKCHMQYWTR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  612.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  49.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxo-1-(o-tolyl)ethyl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-cyclohexyl-2-(N-(3-fluorophenyl)-2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)acetamido)-2-(o-tolyl)acetamide hydrochloric acid
  参考文献：
  名称：

  Discovery of the First Potent Inhibitors of Mutant IDH1 That Lower Tumor 2-HG in Vivo

  摘要：

  Optimization of a series of R132H IDH1 inhibitors from a high throughput screen led to the first potent molecules that show robust tumor 2-HG inhibition in a xenograft model. Compound 35 shows good potency in the U87 R132H cell based assay and similar to 90% tumor 2-HG inhibition in the corresponding mouse xenograft model following BID dosing. The magnitude and duration of tumor 2-HG inhibition correlates with free plasma concentration.

  DOI：

  10.1021/ml300225h
• 作为产物：
  描述：

  3-氟苯胺 、 异氰环已烷 、 氯乙酸 、 2-甲基苯甲醛 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以48%的产率得到2-chloro-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxo-1-(o-tolyl)ethyl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  通过 Ugi 反应发现线性非天然肽作为有效的突变异柠檬酸脱氢酶 1 抑制剂

  摘要：

  异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 催化异柠檬酸氧化脱羧为 ɑ-酮戊二酸 (α-KG)。它是人类癌症中最常发生突变的代谢基因，其突变会干扰细胞代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。为了发现有效的新突变 IDH1 抑制剂，我们基于已上市抑制剂AG-120 (Ivosidenib) 的结构，通过 Ugi 反应设计、合成和评估了一系列线性非天然肽类似物，作为潜在的突变 IDH1 抑制剂。评估了所有这些化合物对突变 IDH1 酶活性的抑制作用。在实验数据的基础上讨论了构效关系，试图为今后的研究铺平道路。其中，43表现出有效和选择性的酶抑制活性，并显示出与突变 IDH1 的强结合亲和力。它可以降低2-HG的细胞浓度，并通过选择性抑制突变IDH1的活性来抑制HT1080和IDH1突变-U-87细胞的增殖。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2021.105569

文献信息

• Synthesis and evaluation of radiolabeled AGI-5198 analogues as candidate radiotracers for imaging mutant IDH1 expression in tumors
  作者：Satish K. Chitneni、Zachary J. Reitman、Rebecca Spicehandler、David M. Gooden、Hai Yan、Michael R. Zalutsky

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.01.015

  日期：2018.2

  (IDH1-R132H) was determined in enzymatic assays. Cell uptake studies using radiolabeled AGI-5198 analogues revealed somewhat higher uptake in IDH1-mutated cells than that in wild-type IDH1 cells. The radiolabeled compounds displayed favorable tissue distribution characteristics in vivo, and good initial uptake in IDH1-mutated tumor xenografts; however, tumor uptake decreased with time. Radioiodinated AGI-5198

  代谢酶异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的突变通常在神经胶质瘤中发现。AGI-5198是突变IDH1酶的有效和选择性抑制剂，已用放射性碘和氟18进行了放射性标记。这些放射示踪剂被评估为通过正电子发射断层扫描（PET）成像显示突变IDH1在肿瘤中表达的潜在探针。使用锡前体以79±6％的收率（n = 9）和18的锡前体实现了AGI-5198的放射性碘化F标记是通过Ugi反应完成的，其衰变校正后的放射化学产率为2.6±1.6％（n = 5）。在酶法测定中确定了类似的非放射性化合物对突变IDH1（IDH1-R132H）的抑制能力。使用放射性标记的AGI-5198类似物进行的细胞摄取研究表明，IDH1突变的细胞的摄取比野生型IDH1细胞的摄取高。放射性标记的化合物在体内显示出良好的组织分布特征，并且在IDH1突变的肿瘤异种移植物中具有良好的初始摄取。然而，肿瘤吸收随时间减少。放射性碘标记的AGI-5198
• THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOSITIONS AND THEIR METHODS OF USE
  申请人：Popovici-Muller Janeta

  公开号：US20130184222A1

  公开（公告）日：2013-07-18

  Provided are methods of treating a cancer characterized by the presence of a mutant allele of IDH1 comprising administering to a subject in need thereof a compound described here.

  提供了一种治疗癌症的方法，其特征在于存在IDH1基因突变等位基因，包括向需要此类治疗的受试者施用此处所述的化合物。
• [EN] THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOSITIONS AND THEIR METHOD OF USE<br/>[FR] COMPOSITIONS THÉRAPEUTIQUEMENT ACTIVES ET MÉTHODE D'UTILISATION CORRESPONDANTE
  申请人：AGIOS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2012009678A8

  公开（公告）日：2012-03-29
• THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOSITIONS AND THEIR METHOD OF USE
  申请人：Agios Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP2593425A1

  公开（公告）日：2013-05-22
• Discovery of the First Potent Inhibitors of Mutant IDH1 That Lower Tumor 2-HG <i>in Vivo</i>
  作者：Janeta Popovici-Muller、Jeffrey O. Saunders、Francesco G. Salituro、Jeremy M. Travins、Shunqi Yan、Fang Zhao、Stefan Gross、Lenny Dang、Katharine E. Yen、Hua Yang、Kimberly S. Straley、Shengfang Jin、Kaiko Kunii、Valeria R. Fantin、Shunan Zhang、Qiongqun Pan、Derek Shi、Scott A. Biller、Shinsan M. Su

  DOI：10.1021/ml300225h

  日期：2012.10.11

  Optimization of a series of R132H IDH1 inhibitors from a high throughput screen led to the first potent molecules that show robust tumor 2-HG inhibition in a xenograft model. Compound 35 shows good potency in the U87 R132H cell based assay and similar to 90% tumor 2-HG inhibition in the corresponding mouse xenograft model following BID dosing. The magnitude and duration of tumor 2-HG inhibition correlates with free plasma concentration.