(1R,3S,5R)-2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxylic acid 2-[(1-carbamoyl-1H-indol-3-yl)-amide] 3-[(3-chlorophenyl)-amide]

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (1R,3S,5R)-2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxylic acid 2-[(1-carbamoyl-1H-indol-3-yl)-amide] 3-[(3-chlorophenyl)-amide]
• 英文别名: (1R,3S,5R)-2-N-(1-carbamoylindol-3-yl)-3-N-(3-chlorophenyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide
• 化学式: C₂₂H₂₀ClN₅O₃
• 分子量: 437.885
• InChiKey: AIORQXWESUEOLO-DPMMWBKBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-吲哚甲酸 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 58.58h， 生成 (1R,3S,5R)-2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxylic acid 2-[(1-carbamoyl-1H-indol-3-yl)-amide] 3-[(3-chlorophenyl)-amide]
  参考文献：
  名称：

  发现高活性和选择性的小分子可逆因子D抑制剂，表明体内有替代补体途径抑制作用

  摘要：

  高特异性的S1丝氨酸蛋白酶因子D（FD）在先天免疫系统的补体替代途径（AP）的扩增中起着核心作用。人类的遗传关联暗示了AP激活与年龄相关的黄斑变性（AMD），并且AP功能障碍使个体容易患上阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等疾病。基于结构的命中鉴定和随后基于中心（S）-脯氨酸的前导物7的优化相结合，导致发现了具有药物样特性的非共价可逆和选择性人因子D（FD）抑制剂。口服可生物利用的化合物2在50％的人类全血中发挥了出色的功效口服和猴子体外给药后体外抑制AP活性，这是通过抑制膜攻击复合物（MAC）的形成证明的。在表达人FD的小鼠中，脂多糖（LPS）诱导的全身性AP活化模型中，抑制剂2表现出持续的口服和眼部功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00425

文献信息

• EP2661433B1
  申请人：——

  公开号：EP2661433B1

  公开（公告）日：2017-08-16
• Discovery of Highly Potent and Selective Small-Molecule Reversible Factor D Inhibitors Demonstrating Alternative Complement Pathway Inhibition <i>in Vivo</i>
  作者：Edwige Lorthiois、Karen Anderson、Anna Vulpetti、Olivier Rogel、Frederic Cumin、Nils Ostermann、Stefan Steinbacher、Aengus Mac Sweeney、Omar Delgado、Sha-Mei Liao、Stefan Randl、Simon Rüdisser、Solene Dussauge、Kamal Fettis、Laurence Kieffer、Andrea de Erkenez、Louis Yang、Constanze Hartwieg、Upendra A. Argikar、Laura R. La Bonte、Ronald Newton、Viral Kansara、Stefanie Flohr、Ulrich Hommel、Bruce Jaffee、Jürgen Maibaum

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00425

  日期：2017.7.13

  lead 7 has led to the discovery of noncovalent reversible and selective human factor D (FD) inhibitors with drug-like properties. The orally bioavailable compound 2 exerted excellent potency in 50% human whole blood in vitro and blocked AP activity ex vivo after oral administration to monkeys as demonstrated by inhibition of membrane attack complex (MAC) formation. Inhibitor 2 demonstrated sustained

  高特异性的S1丝氨酸蛋白酶因子D（FD）在先天免疫系统的补体替代途径（AP）的扩增中起着核心作用。人类的遗传关联暗示了AP激活与年龄相关的黄斑变性（AMD），并且AP功能障碍使个体容易患上阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等疾病。基于结构的命中鉴定和随后基于中心（S）-脯氨酸的前导物7的优化相结合，导致发现了具有药物样特性的非共价可逆和选择性人因子D（FD）抑制剂。口服可生物利用的化合物2在50％的人类全血中发挥了出色的功效口服和猴子体外给药后体外抑制AP活性，这是通过抑制膜攻击复合物（MAC）的形成证明的。在表达人FD的小鼠中，脂多糖（LPS）诱导的全身性AP活化模型中，抑制剂2表现出持续的口服和眼部功效。