ethyl 3-[1-(methylsulfanyl)cyclopropyl]-3-oxopropanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: ethyl 3-[1-(methylsulfanyl)cyclopropyl]-3-oxopropanoate
• 英文别名: Ethyl 3-(1-methylsulfanylcyclopropyl)-3-oxopropanoate；ethyl 3-(1-methylsulfanylcyclopropyl)-3-oxopropanoate
• 化学式: C₉H₁₄O₃S
• 分子量: 202.274
• InChiKey: AISXIWSJRRGVEV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  68.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 3-[1-(methylsulfanyl)cyclopropyl]-3-oxopropanoate 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 potassium phosphate 、 potassium hydrogenphosphate trihydrate 、 碘苯二乙酸 、 potassium tert-butylate 、 cyclohexanone monooxygenase Rhodococcus ruber 、 keto-reductase 、 氨基甲酸铵 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 异丙醇 、 N,N-二乙基苯胺 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 aq. phosphate buffer 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 反应 115.0h， 生成 AZD6738
  参考文献：
  名称：

  开发和扩大生产至ATR抑制剂Ceralasertib的生产路线

  摘要：

  目前正在针对多种I / II期临床试验评估Ceralasertib的治疗效果。其结构包括装饰有手性吗啉，环丙基磺酰亚胺和氮杂吲哚的嘧啶核，使其难以大规模合成。药物化学的一些特征和早期开发路线使其不适用于活性药物成分的长期商业生产。我们描述了一种新的和改进的途径的研究和开发，该途径从2,4-二溴丁酸甲酯的新工艺中引入了环丙基部分。在构建嘧啶环之后，使用磷酰氯进行了大规模氯化，并进行了安全可靠的后处理。一个S ÑAr反应需要进行创新的后处理，以去除不需要的区域异构体，然后使用Baeyer-Villiger单加氧酶将硫不对称氧化为亚砜。开发了安全且可扩展的无金属亚砜亚胺形成方法，然后对Suzuki反应进行了优化，从而可制造出具有优异杂质控制能力且总收率为16％的高质量ceralasertib。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00482
• 作为产物：
  描述：

  甲基1-甲硫基环丙烷-1-羧酸酯 在 N,N'-羰基二咪唑 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 ethyl 3-[1-(methylsulfanyl)cyclopropyl]-3-oxopropanoate
  参考文献：
  名称：

  开发和扩大生产至ATR抑制剂Ceralasertib的生产路线

  摘要：

  目前正在针对多种I / II期临床试验评估Ceralasertib的治疗效果。其结构包括装饰有手性吗啉，环丙基磺酰亚胺和氮杂吲哚的嘧啶核，使其难以大规模合成。药物化学的一些特征和早期开发路线使其不适用于活性药物成分的长期商业生产。我们描述了一种新的和改进的途径的研究和开发，该途径从2,4-二溴丁酸甲酯的新工艺中引入了环丙基部分。在构建嘧啶环之后，使用磷酰氯进行了大规模氯化，并进行了安全可靠的后处理。一个S ÑAr反应需要进行创新的后处理，以去除不需要的区域异构体，然后使用Baeyer-Villiger单加氧酶将硫不对称氧化为亚砜。开发了安全且可扩展的无金属亚砜亚胺形成方法，然后对Suzuki反应进行了优化，从而可制造出具有优异杂质控制能力且总收率为16％的高质量ceralasertib。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00482

文献信息

• [EN] PHARMACEUTICAL PROCESS AND INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ ET INTERMÉDIAIRES PHARMACEUTIQUES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2020127208A8

  公开（公告）日：2021-06-24
• PHARMACEUTICAL PROCESS AND INTERMEDIATES
  申请人：Astrazeneca AB

  公开号：EP3899004A2

  公开（公告）日：2021-10-27
• [EN] PHARMACEUTICAL PROCESS AND INTERMEDIATES<br/>[FR] MÉTHODE ET FORMES INTERMÉDIAIRES PHARMACEUTIQUES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2020127208A2

  公开（公告）日：2020-06-25

  The present disclosure concerns the large-scale manufacture of pharmaceutical compounds, and novel intermediates for use in the manufacture. International Patent Application WO2011154737 discloses morpholine pyrimidines useful for treating cancer, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof. In particular, WO2011154737 discloses, as experimental Example 2.02 on page 60, the compound 4-4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[l-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-lH- pyrrolo[2,3 -b]pyridine (hereafter referred to as the compound of Formula (I)). The structure of the compound of Formula (I) is shown below. A synthetic route to the compound of Formula (I) is described at pages 51 to 57, 66 and 67 of WO2011154737, and is summarised below in Scheme 1.
• Development and Scale-Up of an Improved Manufacturing Route to the ATR Inhibitor Ceralasertib
  作者：Mark A. Graham、Hannah Askey、Andrew D. Campbell、Lai Chan、Katie G. Cooper、Zhaoshan Cui、Andrew Dalgleish、David Dave、Gareth Ensor、Maria Rita Galan Espinosa、Peter Hamilton、Claire Heffernan、Lucinda V. Jackson、Dajiang Jing、Martin F. Jones、Pengpeng Liu、Keith R. Mulholland、Mohammed Pervez、Michael Popadynec、Emma Randles、Simone Tomasi、Shenghua Wang

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00482

  日期：2021.1.15

  cyclopropyl moiety in a novel process from methyl 2,4-dibromobutyrate. Following construction of the pyrimidine ring, large-scale chlorination with phosphoryl chloride was performed with a safe and robust work-up. An SNAr reaction required an innovative work-up to remove the unwanted regio-isomer, and then a Baeyer–Villiger monooxygenase enzyme was used to enable asymmetric sulfur oxidation to a sulfoxide.

  目前正在针对多种I / II期临床试验评估Ceralasertib的治疗效果。其结构包括装饰有手性吗啉，环丙基磺酰亚胺和氮杂吲哚的嘧啶核，使其难以大规模合成。药物化学的一些特征和早期开发路线使其不适用于活性药物成分的长期商业生产。我们描述了一种新的和改进的途径的研究和开发，该途径从2,4-二溴丁酸甲酯的新工艺中引入了环丙基部分。在构建嘧啶环之后，使用磷酰氯进行了大规模氯化，并进行了安全可靠的后处理。一个S ÑAr反应需要进行创新的后处理，以去除不需要的区域异构体，然后使用Baeyer-Villiger单加氧酶将硫不对称氧化为亚砜。开发了安全且可扩展的无金属亚砜亚胺形成方法，然后对Suzuki反应进行了优化，从而可制造出具有优异杂质控制能力且总收率为16％的高质量ceralasertib。