5-((4-amino-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)-N-(4-chlorophenyl)-6-methylisoquinolin-1-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 5-((4-amino-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)-N-(4-chlorophenyl)-6-methylisoquinolin-1-amine
• 英文别名: 5-[(4-amino-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl]-N-(4-chlorophenyl)-6-methylisoquinolin-1-amine；5-[2-(4-amino-1-ethylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl]-N-(4-chlorophenyl)-6-methylisoquinolin-1-amine
• 化学式: C₂₅H₂₀ClN₇
• 分子量: 453.934
• InChiKey: AZFFXPMHTGBCGM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  94.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-甲基异喹啉 在 盐酸 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 硫酸 、 铁粉 、 potassium nitrate 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 sodium nitrite 、 三氯氧磷 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 生成 5-((4-amino-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)ethynyl)-N-(4-chlorophenyl)-6-methylisoquinolin-1-amine
  参考文献：
  名称：

  刚性化显着提高了RAF激酶的抑制剂选择性。

  摘要：

  一种实现针对RAF激酶（一种重要的癌症药物靶标）的抑制剂特异性的有效方法，是靶向激酶域的单体非活性状态构象，与大多数其他激酶不同，该构象可以容纳含磺酰胺的药物，例如维罗非尼和dabrafenib是因为存在一个特定于失活的RAF激酶的独特口袋。我们先前报道了另一种策略，其中非选择性吡唑并[3,4-d]嘧啶类抑制剂通过闭环刚性化可为RAF激酶提供适度但可观的选择性增加。在这里，我们表明，将刚性化策略进一步应用于不同的基于吡唑并嘧啶的支架可大大提高RAF激酶的选择性。晶体结构分析证实了我们的抑制剂设计假说，揭示了2l参与了通常与辨别能力差的抑制剂相关的BRAF的活性状构象。当针对一组不同的癌细胞系进行筛选时，优化的抑制剂2l主要抑制预期的携带BRAFV600E的细胞系的增殖，这与其动能组选择性一致。这些结果表明，刚性化可能是增强针对蛋白激酶的抑制剂选择性的通用而有力的策略，这可能会开辟其他方法无

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00194