TG2 是转谷
氨酰胺酶家族的独特成员,因为它经历了剧烈的构象变化,从而使其作为交联酶或 G 蛋白具有相互排斥的功能。该酶的失调活性与多种病理学(例如乳糜泻、纤维化、癌症)有关,从而导致了多种
抑制剂的开发。我们小组主要专注于拟肽靶向共价
抑制剂的开发,其性质和大小被认为是消除 TG2 构象动力并最终抑制其活性的重要特征。然而,我们最近证明,当被小分子
抑制剂催化失活时,该酶无法结合
三磷酸鸟苷(GTP)。在这项研究中,我们设计了一个针对尺寸逐渐变小的共价
抑制剂(长度为 15 到 4 个原子)的模型库。我们通过测量它们各自的动力学参数 kinact 和 KI 来评估它们灭活 TG2 的能力。然后评估它们对酶结合 GTP 能力的影响,并随后将其与酶的构象状态相关联,通过非变性 PAGE 和毛细管电泳确定。本文评估的所有不可逆
抑制剂均将 TG2 锁定在其开放构象并阻止 GTP 结合。因此,我们得出结论,在设计