benzyl ((2S,3R)-3-(tert-butoxy)-1-(((S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-2-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: benzyl ((2S,3R)-3-(tert-butoxy)-1-(((S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-2-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate
• 英文别名: (2-tert-butoxy-1-{2-cyclohexyl-1-[2-formyl-1-(2-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl)-ethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-propyl)-carbamic acid benzyl ester；TG-0205221；Cbz-Thr(tBu)-Cha-Ala((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-al；benzyl N-[(2S,3R)-1-[[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]propan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxobutan-2-yl]carbamate
• 化学式: C₃₂H₄₈N₄O₇
• 分子量: 600.756
• InChiKey: YFUZVOLEKQFVCQ-FFXRMZKPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.66
• 拓扑面积：
  152
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl ((2S,3R)-3-(tert-butoxy)-1-(((S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-2-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate 在 sodium hydrogensulfite 作用下， 生成 sodium (5S,8S,11S)-5-((R)-1-(tert-butoxy)ethyl)-8-(cyclohexylmethyl)-12-hydroxy-3,6,9-trioxo-11-(((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl)-1-phenyl-2-oxa-4,7,10-triazadodecane-12-sulfonate
  参考文献：
  名称：

  Accurate Mass Identification of an Interfering Water Adduct and Strategies in Development and Validation of an LC-MS/MS Method for Quantification of MPI8, a Potent SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitor, in Rat Plasma in Pharmacokinetic Studies

  摘要：

  MPI8是一种肽醛，是一种有效的冠状病毒抗病毒剂。由于其独特的三肽键和甲酰基官能团，血浆中 MPI8 的生物测定受到了水 MPI8 的强烈干扰。利用 QTOF LC-MS/MS，我们确定 MPI8-H2O 是与 MPI8 在水介质和生物介质中共存的主要干扰形式。为了避免在反相色谱柱上观察到的 MPI8 和 MPI8-H2O 的分辨问题，我们发现 Kinetex 亲水作用液相色谱 (HILIC) 色谱柱可同时洗脱 MPI8 和 MPI8-H2O，并具有良好的 MPI8 单色谱峰和柱保留，适合定量分析。因此，利用三重 QUAD LC-MS/MS 建立并验证了灵敏、特异、重现性好的大鼠血浆中 MPI8 的 LC-MS/MS 定量方法。色谱分离采用 Kinetex HILIC 色谱柱，流速为 0.4 mL/min，梯度洗脱。在 0.5-500 纳克/毫升的 MPI8 浓度范围内，校准曲线呈线性（r2 > 0.99）。准确度和精密度均在可接受的指导水平之内。平均基质效应和回收率分别为 139% 和 73%。在实验条件下 MPI8 没有发生明显降解。该方法成功地应用于大鼠服用MPI8磺酸盐后的药代动力学研究。

  DOI：

  10.3390/ph15060676
• 作为产物：
  描述：

  L-谷氨酸 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 锂硼氢 、 三甲基氯硅烷 、 pyridine-SO3 complex 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， -78.0~60.0 ℃ 、482.63 kPa 条件下， 反应 26.5h， 生成 benzyl ((2S,3R)-3-(tert-butoxy)-1-(((S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-2-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  一种有效的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的合成，晶体结构，构效关系和抗病毒活性。

  摘要：

  已开发出有效的SARS冠状病毒（CoV）3CL蛋白酶抑制剂（TG-0205221，Ki = 53 nM）。TG-0205221通过将SARS CoV的病毒滴度降低4.7 log（在5 microM时）和将HCoV 229E的5.2 log（在1.25 microM时）降低了病毒效价，从而显示出针对SARS CoV和人类冠状病毒（HCoV）229E复制的显着活性。TG-0205221的晶体结构（分辨率= 1.93 A）显示出独特的结合模式，包括共价键，氢键和许多疏水相互作用。还讨论了TG-0205221与天然肽底物之间的结构比较。此信息可能适用于其他3CL蛋白酶抑制剂的设计。

  DOI：

  10.1021/jm0603926

文献信息

• A Quick Route to Multiple Highly Potent SARS‐CoV‐2 Main Protease Inhibitors**
  作者：Kai S. Yang、Xinyu R. Ma、Yuying Ma、Yugendar R. Alugubelli、Danielle A. Scott、Erol C. Vatansever、Aleksandra K. Drelich、Banumathi Sankaran、Zhi Z. Geng、Lauren R. Blankenship、Hannah E. Ward、Yan J. Sheng、Jason C. Hsu、Kaci C. Kratch、Baoyu Zhao、Hamed S. Hayatshahi、Jin Liu、Pingwei Li、Carol A. Fierke、Chien‐Te K. Tseng、Shiqing Xu、Wenshe Ray Liu

  DOI：10.1002/cmdc.202000924

  日期：2021.3.18

  to seven inhibitors indicated both formation of a covalent bond with C145 and structural rearrangement from the apoenzyme to accommodate the inhibitors. Virus inhibition assays revealed that several inhibitors have high potency in inhibiting the SARS‐CoV‐2‐induced cytopathogenic effect in both Vero E6 and A549/ACE2 cells. Two inhibitors, MPI5 and MPI8, completely prevented the SARS‐CoV‐2‐induced cytopathogenic

  COVID-19 病原体 SARS-CoV-2 需要其主要蛋白酶 (SC2M Pro ) 消化其两个翻译的长多肽，以形成许多对病毒复制和发病机制至关重要的成熟蛋白质。抑制这一重要的蛋白水解过程可有效防止病毒在受感染的细胞中复制，因此提供了一种潜在的 COVID-19 治疗选择。以以往关于SARS-CoV-1主要蛋白酶（SC1M Pro）的药物化学研究为指导，我们设计并合成了一系列含有β-（S-2-oxopyrrolidin-3-yl）-丙氨酸（Opal）的SC2M Pro抑制剂用于与 SC2M Pro活性位点半胱氨酸 C145形成可逆共价键。所有抑制剂都显示出高效力K i值等于或低于 100 nM。最有效的化合物 MPI3 的K i值为 8.3 nM。SC2M Pro的晶体学分析与七种抑制剂结合表明与C145形成共价键和脱辅基酶的结构重排以适应抑制剂。病毒抑制试验表明，几种抑制剂在抑制 Vero
• [EN] SARS-COV-2 MAIN PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE PRINCIPALE DE SARS-COV-2
  申请人：TEXAS A & M UNIV SYS

  公开号：WO2022020711A1

  公开（公告）日：2022-01-27

  The present disclosure relates to certain molecules, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them to treat viral infections.

  本公开涉及特定分子、含有这些分子的药物组合物以及使用它们来治疗病毒感染的方法。
• [EN] PROTEASE INHIBITORS AS ANTIVIRALS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE UTILISÉS COMME ANTIVIRAUX
  申请人：ACEA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022256434A1

  公开（公告）日：2022-12-08

  Provided herein,inter alia, are compounds, pharmaceutical compositions and methods related to the treatment of viral infections caused by coronavirus or enterovirus. Provided herein are compounds of Formula (I), (II) and (III) and methods of using the compounds for therapy. These compounds are peptidomimetics that inhibit protease 3CL of a coronavirus, and are useful for treating conditions caused by viral infections, including COVID-19.

  本文提供了与治疗由冠状病毒或肠道病毒引起的病毒感染相关的化合物、药物组合物和治疗方法。本文提供了公式(I)、(II)和(III)化合物以及使用这些化合物进行治疗的方法。这些化合物是肽类模拟物，能够抑制冠状病毒的蛋白酶3CL，并且可用于治疗由病毒感染引起的疾病，包括COVID-19。
• Synthesis, Crystal Structure, Structure−Activity Relationships, and Antiviral Activity of a Potent SARS Coronavirus 3CL Protease Inhibitor
  作者：Syaulan Yang、Shu-Jen Chen、Min-Feng Hsu、Jen-Dar Wu、Chien-Te K. Tseng、Yu-Fan Liu、Hua-Chien Chen、Chun-Wei Kuo、Chi-Shen Wu、Li-Wen Chang、Wen-Chang Chen、Shao-Ying Liao、Teng-Yuan Chang、Hsin-Hui Hung、Hui-Lin Shr、Cheng-Yuan Liu、Yu-An Huang、Ling-Yin Chang、Jen-Chi Hsu、Clarence J. Peters、Andrew H.-J. Wang、Ming-Chu Hsu

  DOI：10.1021/jm0603926

  日期：2006.8.1

  A potent SARS coronavirus (CoV) 3CL protease inhibitor (TG-0205221, Ki = 53 nM) has been developed. TG-0205221 showed remarkable activity against SARS CoV and human coronavirus (HCoV) 229E replications by reducing the viral titer by 4.7 log (at 5 microM) for SARS CoV and 5.2 log (at 1.25 microM) for HCoV 229E. The crystal structure of TG-0205221 (resolution = 1.93 A) has revealed a unique binding mode

  已开发出有效的SARS冠状病毒（CoV）3CL蛋白酶抑制剂（TG-0205221，Ki = 53 nM）。TG-0205221通过将SARS CoV的病毒滴度降低4.7 log（在5 microM时）和将HCoV 229E的5.2 log（在1.25 microM时）降低了病毒效价，从而显示出针对SARS CoV和人类冠状病毒（HCoV）229E复制的显着活性。TG-0205221的晶体结构（分辨率= 1.93 A）显示出独特的结合模式，包括共价键，氢键和许多疏水相互作用。还讨论了TG-0205221与天然肽底物之间的结构比较。此信息可能适用于其他3CL蛋白酶抑制剂的设计。
• Accurate Mass Identification of an Interfering Water Adduct and Strategies in Development and Validation of an LC-MS/MS Method for Quantification of MPI8, a Potent SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitor, in Rat Plasma in Pharmacokinetic Studies
  作者：Yang Wang、Huan Xie、Yugendar R. Alugubelli、Yuying Ma、Shiqing Xu、Jing Ma、Wenshe R. Liu、Dong Liang

  DOI：10.3390/ph15060676

  日期：——

  MPI8, a peptidyl aldehyde, is a potent antiviral agent against coronavirus. Due to unique tri-peptide bonds and the formyl functional group, the bioassay of MPI8 in plasma was challenged by a strong interference from water MPI8. Using QTOF LC-MS/MS, we identified MPI8•H2O as the major interference form that co-existed with MPI8 in aqueous and biological media. To avoid the resolution of MPI8 and MPI8•H2O observed on reverse phase columns, we found that a Kinetex hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC) column provided co-elution of both MPI8 and MPI8•H2O with a good single chromatographic peak and column retention of MPI8 which is suitable for quantification. Thus, a sensitive, specific, and reproducible LC-MS/MS method for the quantification of MPI8 in rat plasma was developed and validated using a triple QUAD LC-MS/MS. The chromatographic separation was achieved on a Kinetex HILIC column with a flow rate of 0.4 mL/min under gradient elution. The calibration curves were linear (r2 > 0.99) over MPI8 concentrations from 0.5–500 ng/mL. The accuracy and precision are within acceptable guidance levels. The mean matrix effect and recovery were 139% and 73%, respectively. No significant degradation of MPI8 occurred under the experimental conditions. The method was successfully applied to a pharmacokinetic study of MPI8 after administration of MPI8 sulfonate in rats.

  MPI8是一种肽醛，是一种有效的冠状病毒抗病毒剂。由于其独特的三肽键和甲酰基官能团，血浆中 MPI8 的生物测定受到了水 MPI8 的强烈干扰。利用 QTOF LC-MS/MS，我们确定 MPI8-H2O 是与 MPI8 在水介质和生物介质中共存的主要干扰形式。为了避免在反相色谱柱上观察到的 MPI8 和 MPI8-H2O 的分辨问题，我们发现 Kinetex 亲水作用液相色谱 (HILIC) 色谱柱可同时洗脱 MPI8 和 MPI8-H2O，并具有良好的 MPI8 单色谱峰和柱保留，适合定量分析。因此，利用三重 QUAD LC-MS/MS 建立并验证了灵敏、特异、重现性好的大鼠血浆中 MPI8 的 LC-MS/MS 定量方法。色谱分离采用 Kinetex HILIC 色谱柱，流速为 0.4 mL/min，梯度洗脱。在 0.5-500 纳克/毫升的 MPI8 浓度范围内，校准曲线呈线性（r2 > 0.99）。准确度和精密度均在可接受的指导水平之内。平均基质效应和回收率分别为 139% 和 73%。在实验条件下 MPI8 没有发生明显降解。该方法成功地应用于大鼠服用MPI8磺酸盐后的药代动力学研究。