(2S,4R)-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 4-(tertbutoxycarbonylamino)-2-methyl-5-phenylpentanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4R)-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 4-(tertbutoxycarbonylamino)-2-methyl-5-phenylpentanoate
• 英文别名: [(1R,2S,5R)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (2S,4R)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-phenylpentanoate
• 化学式: C₂₇H₄₃NO₄
• 分子量: 445.643
• InChiKey: VBSLIHAMFOTRHH-MRQKEVAZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4R)-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 4-(tertbutoxycarbonylamino)-2-methyl-5-phenylpentanoate 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 氢溴酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 溶剂黄146 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 methyl (2S,4R)-4-(2-((R)-3-((2S,3S)-N,3-dimethyl-2-((R)-1-methylpiperidine-2-carboxamido)pentanamido)-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoate
  参考文献：
  名称：

  Pretubulysin 及其衍生物的合成和生物学评价

  摘要：

  Pretubulysin 是微管溶素的生物合成前体，对各种肿瘤细胞系显示出亚纳摩尔范围内的有效生物活性。其活性仅略低于结构更复杂的微管溶素。由于可直接合成，pretubulysin 是开发基于 tubulysin 的抗癌药物的理想先导结构（© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，69451 Weinheim，德国，2009）

  DOI：

  10.1002/ejoc.200900999
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸甲酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 5% Pd(II)/C(eggshell) 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 二异丁基氢化铝 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 hexae 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (2S,4R)-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 4-(tertbutoxycarbonylamino)-2-methyl-5-phenylpentanoate
  参考文献：
  名称：

  Pretubulysin 及其衍生物的合成和生物学评价

  摘要：

  Pretubulysin 是微管溶素的生物合成前体，对各种肿瘤细胞系显示出亚纳摩尔范围内的有效生物活性。其活性仅略低于结构更复杂的微管溶素。由于可直接合成，pretubulysin 是开发基于 tubulysin 的抗癌药物的理想先导结构（© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，69451 Weinheim，德国，2009）

  DOI：

  10.1002/ejoc.200900999

文献信息

• Design, Synthesis, and Cytotoxic Activity of New Tubulysin Analogues
  作者：Anh Tuan Tran、Chien Van Tran、Hai Van Le、Loc Van Tran、Thao Thi Phuong Tran、Sung Van Tran

  DOI：10.1055/s-0041-1737139

  日期：2022.1

  sixteen tubulysins was evaluated. Among them, five analogues exhibited strong cytotoxic activities against five human cancer cell lines, including human breast carcinoma (MCF7), human colorectal adenocarcinoma (HT-29), HL-60, SW-480, human lung adenocarcinoma (A459). Interestingly, one analogue showed the strongest cytotoxicity on all five tested cell lines even much higher toxicity than the reference

  微管溶素类似物的合成，在 tubuvaline-酰胺上含有一个N-甲基取代基，同时用可用的杂芳酸和一个取代疏水性N-末端N-甲基哌可酸 (Mep) 或N-和C-末端肽分别描述了不饱和微管苯丙氨酸部分。在体外评估了通过 SRB 测定对 16 种微管溶素的 5 种癌细胞系的细胞毒活性。其中，五种类似物对五种人类癌细胞系表现出强烈的细胞毒活性，包括人乳腺癌（MCF7）、人结直肠腺癌（HT-29）、HL-60、SW-480、人肺腺癌（A459）。有趣的是，一种类似物对所有五种测试细胞系都显示出最强的细胞毒性，甚至比参考化合物玫瑰树碱的毒性还要高得多。
• Synthesis and Superpotent Anticancer Activity of Tubulysins Carrying Non-hydrolysable N-Substituents on Tubuvaline
  作者：Monica Sani、Paolo Lazzari、Marco Folini、Marco Spiga、Valentina Zuco、Michelandrea De Cesare、Ilaria Manca、Sergio Dall'Angelo、Massimo Frigerio、Igor Usai、Andrea Testa、Nadia Zaffaroni、Matteo Zanda

  DOI：10.1002/chem.201700874

  日期：2017.4.27

  antimitotic activity and induced apoptosis in cancer cells at very low concentrations. Compound 24 e also exhibited potent antitumor activity at well tolerated doses on in vivo models of diffuse malignant peritoneal mesothelioma, such as MESOII peritoneal mesothelioma xenografts, the growth of which was not significantly affected by vinorelbine. These results indicate that synthetic tubulysins 24 could

  合成的微管蛋白24 a – m包含微管蛋白（Tuv）上不可水解的N取代基，可通过多步合成获得高纯度和良好的总收率。一个关键步骤是通过使用叠氮基-Ile衍生物8与α，β-不饱和氧代-噻唑5的aza-Michael反应形成不同的N-取代的Ile-Tuv片段10。使用一组人类肿瘤细胞系进行的结构-活性关系研究表明，所有化合物24 a – m具有很强的抗增殖活性，IC 50亚纳摩尔范围内的值明显低于微管蛋白A，长春瑞滨和紫杉醇的值。此外，在两个对阿霉素具有耐药性的肿瘤细胞系中，24 a – m能够克服对紫杉醇和长春瑞滨的交叉耐药性。选择化合物24e和24g作为先导，以评估其作用机理。体外测定表明，24 e和24 g都以长春花样生物碱的方式干扰微管蛋白的聚合，并阻止了紫杉醇诱导的微管蛋白聚合物的组装。两种化合物均以极低的浓度发挥抗有丝分裂活性并诱导癌细胞凋亡。化合物24 e在弥漫性恶性腹膜间皮瘤的体
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：ZANDA Matteo

  公开号：US20110200581A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  Synthesis natural tubulisine derivatives of formula (A) having a high cytotoxicity wherein: B is selected from CH 2 , CH 2 —CH 2 or CH 2 —CH 2 —CH 2 , D is an aromatic linker, X 1 is alkyl or alkenyl, X 2 is selected from the X 2a , substituted or non substituted, selected from: aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, or heteroarylalkyl, X 2b : alkylene-O-alkyl, wherein alkylene is C 2 -C 10 , X 2c : CH 2 —O-alkyl, X 3 is selected from H, or together with X 4 forms the group ═O, X 4 is selected from H, halogen, OH, SH, alkyl, alkenyl, (OR 5 ) n —OR 6 , OC(O)R 7 , NR 6 R 7 , or together with X 4 forms the group ═O, R 5 is an alkylene, n is zero or an integer from 1 to 10, R 6 and R 7 , equal to or different from each other, have the following meanings: z1: H, alkyl, z2 substituted or non substituted: aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, X 5 is z2, or has the meaning of z3=alkyl, alkenyl, X 6 is selected from NR 8 R 9 , OR 8 , NH—NR 8 R 9 , SR 8 , R 10 , wherein R 8 and R 9 , equal to or different from each other, have the same meanings of R 8 , R 10 has the same meanings as R 6 but excluding H, X 7 is z3 or H, X 8 is selected from z3, H, halogen, OH, SH, OCH 3 .

  合成具有高细胞毒性的具有以下结构的天然管状素衍生物（A）其中：B从CH2、CH2—CH2或CH2—CH2—CH2中选择，D是芳香连接体，X1是烷基或烯基，X2从X2a中选择，替代或未替代，从中选择：芳基、杂环芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基或杂环芳基烷基，X2b：烷基氧烷基，其中烷基是C2-C10，X2c：CH2—氧烷基，X3从H中选择，或与X4一起形成═O基团，X4从H、卤素、羟基、硫基、烷基、烯基、（OR5）n—OR6、OC（O）R7、NR6R7中选择，或与X4一起形成═O基团，R5是烷基，n为零或1至10之间的整数，R6和R7，彼此相等或不同，具有以下含义：z1：H、烷基，z2替代或未替代：芳基、杂环芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂环芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基，X5是z2，或具有z3=烷基、烯基的含义，X6从NR8R9、OR8、NH—NR8R9、SR8、R10中选择，其中R8和R9，彼此相等或不同，具有R8的相同含义，R10具有与R6相同但不包括H的含义，X7是z3或H，X8从z3、H、卤素、羟基、硫基、OCH3中选择。
• Synthesis and structure–activity relationship studies of novel tubulysin U analogues – effect on cytotoxicity of structural variations in the tubuvaline fragment
  作者：Sreejith P. Shankar、Monika Jagodzinska、Luciana Malpezzi、Paolo Lazzari、Ilaria Manca、Iain R. Greig、Monica Sani、Matteo Zanda

  DOI：10.1039/c3ob27111k

  日期：——

  Tubulysins are cytotoxic natural products with promising anti-cancer properties, originally isolated from myxobacterial cultures. Structurally, tubulysins are tetrapeptides, incorporating three unusual (Mep, Tuv and Tup) and one proteinogenic amino acid (Ile). Here we describe the synthesis and structure–activity relationship studies of novel tubulysin U and V analogues, with variations in the central Tuv fragment, which is known to be of paramount importance for tubulysins’ potency and hence cytotoxicity, but has seldom been modified in previous studies. Specifically, we replaced the natural iso-propyl and acetoxy functionalities with other structurally related groups. In general, the new analogues showed much lower potency relative to native tubulysin U. However, one of the synthetic analogues (1f) having a MOM function replacing the acetyl group exhibited a 22 nM IC50 on the HT-29 cell line which is comparable to the IC50 displayed by tubulysin U (3.8 nM). Furthermore, the synthetic methodology reported herein was found to be flexible enough to deliver different core-modified tubulysin analogues and hence may be regarded as a scalable and convenient strategy for the chemical generation of novel tubulysin analogues.

  Tubulysins是一种细胞毒性天然产物，具有有前景的抗癌特性，最初从粘细菌培养物中分离出来。在结构上，Tubulysins是四肽，包含三个不寻常的（Mep、Tuv和Tup）和一个蛋白质原生的氨基酸（Ile）。在这里，我们描述了新型Tubulysin U和V类似物的合成及其构效关系研究，这些类似物在中央Tuv片段上有所变化，该片段对于Tubulysins的效力和细胞毒性至关重要，但在先前的研究中很少被修改。具体而言，我们用其他结构相关的基团替代了天然的异丙基和乙酰氧基功能。总的来说，与天然Tubulysin U相比，新的类似物显示出较低的效力。然而，其中一个合成类似物（1f）具有MOM功能替代乙酰基，在HT-29细胞系上显示出22 nM的IC50，与Tubulysin U（3.8 nM）显示的IC50相当。此外，本文报道的合成方法被发现足够灵活，可以提供不同核心修饰的Tubulysin类似物，因此可以被视为产生新型Tubulysins类似物的可扩展和便捷策略。
• Total Synthesis and Biological Evaluation of Tubulysin Analogues
  作者：Raffaele Colombo、Zhiyong Wang、Junyan Han、Raghavan Balachandran、Hikmat N. Daghestani、Daniel P. Camarco、Andreas Vogt、Billy W. Day、David Mendel、Peter Wipf

  DOI：10.1021/acs.joc.6b01314

  日期：2016.11.4

  preserve the exquisite biological activity of acid 1 and offer the opportunity for effective conjugation to cell type-targeting moieties. All analogues had antiproliferative activities in the high picomolar to low nanomolar range and caused apoptosis and mitotic arrest as measured in a high content nuclear morphology assay. The ten synthetic agents described herein spanned a range of almost 4 orders of

  我们报告了第二代合成的非常有力的抗有丝分裂剂N 14 -desacetoxytubulysin H（1）以及该铅结构的九个类似物的制备。我们合成工作的重点包括高效的后期功能化，可用于制备新的侧链和主链修饰的类似物。我们还发现了保留酸1精湛生物活性的C末端修饰并提供了与细胞类型靶向部分有效结合的机会。所有类似物均具有高皮摩尔至低纳摩尔范围的抗增殖活性，并导致细胞凋亡和有丝分裂阻滞，如通过高含量核形态学测定所测。本文所述的十种合成剂的生物学活性跨越了几乎四个数量级的范围，并且说明了发现基于天然产物前导物的非常有效的抗增殖化合物的持续潜力。