4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxopentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoic acid | 149709-62-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxopentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoic acid
• 英文别名: (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxypropionylamino)-2-methylpentanoic acid ethyl ester；sacubitril；(2R,4S)-5-(Biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2-methylpentanoic acid ethyl ester；4-[[(2R,4S)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid
• CAS: 149709-62-6
• 化学式: C₂₄H₂₉NO₅
• 分子量: 411.498
• InChiKey: PYNXFZCZUAOOQC-LAUBAEHRSA-N

物化性质

• 沸点：
  656.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.151±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥41.1 mg/mL；超声检测水中≥21.45 mg/mL； ≥26.85 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  92.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

药理作用

AHU377与血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦以1:1的摩尔比组成LCZ696，这种组合药物属于血管紧张素II（AT2）受体和脑啡肽酶（Neprilysin）双重抑制剂。与标准降压药物相比，LCZ696显示出更优的降压效果，并且是一种新型治疗心力衰竭的药物。AHU377则是一种前体药物，它能够转换为活性形式LBQ657。

在临床试验中，LCZ696对轻度至中度高血压患者表现出显著疗效。该药物组合包括80-320毫克缬沙坦、200毫克neprilysin抑制剂或安慰剂，在100-400毫克剂量下使用时，其效果明显优于单一缬沙坦等药物，并且耐受性良好，未见血管性水肿报告。从治疗早期开始，LCZ696便显示出显著的治疗利益：

• 心血管疾病死亡风险降低20%（p=0.00004）。
• 心脏衰竭住院率降低21%（p=0.00004）。
• 全因死亡风险降低16%（p=0.0005）。
• 综合心血管死亡或心脏衰竭住院的主要终点，风险降低20%（p=0.0000002）。

诺华公司最近公布的一项研究表明，其研发的心血管药物LCZ696可能成为公司的新希望。该药物在改善由心脏病引起的心血管坏死等症状方面表现出色。LCZ696是由诺华的Diovan和处于研究阶段的AHU-377组合而成，一些分析师对其给予了高度评价，并认为诺华公司可能最早于明年向FDA提交审核申请，一旦获得批准将为其在心血管药物领域增添新的优势。

尽管诺华公司对LCZ696寄予厚望，但考虑到其serelaxin在FDA和欧盟医药管理部门的挫折，诺华还需克服许多挑战。

市场分析

在药物研发领域，大多数II期成功的新药项目总是会引来一系列竞争对手。而LCZ696的表现如此突出，令业界震惊，并预测在未来几年内，在心血管疾病治疗方面将无任何药物能与其抗衡。一些分析师预计，LCZ696的销售峰值可达80亿美元，而德意志银行的分析师则认为，鉴于其降低心血管关键风险的优越表现，该药的销售峰值将达到60亿美元。尽管各方数据略有差异，但毫无疑问的是，LCZ696将成为超级重磅明星，引领心血管治疗进入新的时代。

生物活性

Sacubitril（AHU-377）是有效的NEP抑制剂，IC50值为5 nM。Sacubitril 是心力衰竭药物 LCZ696 的组成部分之一。

靶点

• IC50: 5 nM (NEP)

体外研究

Sacubitril（AHU-377）是一种单一分子，由血管紧张素受体阻断剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂LBQ657组成。在心脏成纤维细胞中，生物活性的LBQ657对胶原沉积没有显著影响，也未观察到心肌肥厚；而在对比实验中，LBQ657适度抑制了心肌肥厚。

体内研究

Sacubitril（AHU-377）在人体内的吸收迅速，其血药浓度峰值出现在0.5至1.1小时内。Sacubitril（AHU-377）被快速转化为LBQ657，其血药浓度峰值出现在1.9至3.5小时内。生物活性LBQ657的平均半衰期为9.9至11.1小时。在未治疗的狗中，ANF增加尿钠排泄量从17.3±3.6到199.5±18.4 pequivkglmin。Sacubitril（AHU-377）处理下的动物表现出显著增强的效果，而静脉注射Sacubitril（AHU-377）后尿量也有所增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxopentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoic acid 在 sodium carbonate 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 2.0h， 以80.95%的产率得到sacubitril sodium
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF TRISODIUM SALT OF VALSARTAN/SACUBITRIL COMPLEX AND SACUBITRIL
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE SEL DE TRISODIUM DU COMPLEXE VALSARTAN/SACUBITRIL ET DE SACUBITRIL

  摘要：

  本发明描述了缬沙坦沙库比曲三钠盐的非晶形态以及制备该非晶形态的方法，包括：在一个或多个溶剂中，在存在钠离子源的情况下，将沙库比曲钠和缬沙坦二钠或沙库比曲和缬沙坦反应，以获得溶液；通过从溶液中去除溶剂或向溶液中加入抗溶剂来获得缬沙坦沙库比曲三钠盐。沙库比曲钠的晶体形态的特征是具有特征峰的X射线粉末衍射图谱，以2θ约为6.3°、12.0°、13.8°、16.5°、18.3°、20.0°和23.8°±0.2°（2θ）表示。

  公开号：

  WO2017009784A1
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-3-(4-联苯基)-L-丙氨酸 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 80.0 ℃ 、344.73 kPa 条件下， 反应 76.33h， 生成 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxopentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors

  摘要：

  The synthesis of three series of dicarboxylic acid dipeptide neutral endopeptidase 24.11 (NEP) inhibitors is described. In particular, the amino butyramide 21a exhibited potent NEP inhibitory activity (IC50 = 5.0 nM) in vitro and in vivo. Blood levels of 21a were determined using an ex vivo method by measuring plasma inhibitory activity in conscious rats, mongrel dogs, and cynomolgus monkeys. Free drug concentrations were 10-1500 times greater than the inhibitory constant for NEP over the course of a 6 h experiment. A good correlation of free drug concentrations was obtained when comparing values determined by the ex vivo analysis to those calculated from direct HPLC measurements. Plasma atrial natriuretic factor (exogenous) levels were elevated in rats and dogs after oral administration of 19a. Urinary volume and urinary sodium excretion were also potentiated in anesthetized dogs treated with 21a.

  DOI：

  10.1021/jm00010a014

文献信息

• Synthesis, Isolation, and Analysis of Stereoisomers of Sacubitril
  作者：Aleš Halama、Michal Zapadlo

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00350

  日期：2019.1.18

  An efficient industrial synthetic process for sacubitril has been developed. Stereoisomers derived from sacubitril and its crucial intermediate have been synthesized, isolated, and characterized for quality control. These stereoisomers were characterized by spectral data (MS and NMR) and used as reference standards for development of HPLC methods.

  已经开发了一种高效的杀虫灵工业合成方法。已合成，分离并鉴定了衍生自沙比特利及其关键中间体的立体异构体，以进行质量控制。这些立体异构体通过光谱数据（MS和NMR）表征，并用作开发HPLC方法的参考标准。
• Process for early sacubitril intermediates
  申请人：Novartis AG

  公开号：US10774036B2

  公开（公告）日：2020-09-15

  The invention relates to a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ-amino-δ-biphenyl-α-methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  本发明涉及一种新的对映体选择性工艺，用于生产有用的 NEP 抑制剂或其原药的中间体，特别是含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的 NEP 抑制剂。
• 一种沙库巴曲杂质化合物的合成工艺
  申请人：南京一心和医药科技有限公司

  公开号：CN118239856A

  公开（公告）日：2024-06-25

  本发明公开了一种沙库巴曲的杂质化合物IV的合成工艺，具体工艺包括：第一步，化合物I溶于乙醇中，控制温度在50‑60℃，滴加氯化亚砜，控制滴加速度在18‑24g/h，保温至反应完全，在50℃下减压浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌1h，过滤，得到化合物II；第二步，化合物II溶于二氯甲烷中，加入丁二酸酐，加入碳酸氢钠，控制在20‑30℃，反应结束后，加入稀盐酸，搅拌，加水，分液，有机相浓缩后柱层析分离纯化，得到化合物III的精品；第三步，将化合物III溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入氢氧化钠，在30‑40℃保温反应至完全，再用浓盐酸调pH至3‑4，搅拌半小时，然后加入二氯甲烷萃取有机物，有机相经水洗后在50℃下减压浓缩，再经柱层析分离纯化，得到化合物IV的精品。
• 一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质及其制备方法
  申请人：九江市中医医院

  公开号：CN117164474A

  公开（公告）日：2023-12-05

  本发明提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质，具有式1所示结构。还公开了其制备方法，其步骤包括：(1)化合物1与酰化试剂进行酯化反应，得到化合物2；(2)化合物2与丁二酸酐在缚酸剂的作用下，在有机溶剂中进行酰胺化反应。经过本发明的技术方案合成的式I化合物纯度高达99.5％,可直接作为标准品用于沙库巴曲缬沙坦钠相关工艺杂质的质量研究。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF TRISODIUM SALT OF VALSARTAN/SACUBITRIL COMPLEX AND SACUBITRIL<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE SEL DE TRISODIUM DU COMPLEXE VALSARTAN/SACUBITRIL ET DE SACUBITRIL
  申请人：CADILA HEALTHCARE LTD

  公开号：WO2017009784A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present invention describes an amorphous form of trisodium salt of valsartan sacubitril complex and a process for the preparation of same comprising: reacting sacubitril sodium and valsartan disodium or sacubitril and valsartan in the presence of a sodium ion source in one or more solvents to obtain a solution; and obtaining the trisodium salt of valsartan sacubitril complex by the removal of the solvent from the solution or by adding an anti-solvent to the solution. The crystalline form of sacubitril sodium is characterized by x-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks expressed in terms of 2-theta at about 6.3°, 12.0°, 13.8°, 16.5°, 18.3°, 20.0° and 23.8°±0.2° (2θ).

  本发明描述了缬沙坦沙库比曲三钠盐的非晶形态以及制备该非晶形态的方法，包括：在一个或多个溶剂中，在存在钠离子源的情况下，将沙库比曲钠和缬沙坦二钠或沙库比曲和缬沙坦反应，以获得溶液；通过从溶液中去除溶剂或向溶液中加入抗溶剂来获得缬沙坦沙库比曲三钠盐。沙库比曲钠的晶体形态的特征是具有特征峰的X射线粉末衍射图谱，以2θ约为6.3°、12.0°、13.8°、16.5°、18.3°、20.0°和23.8°±0.2°（2θ）表示。