达匹韦林 | 244767-67-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 微生物学(Microbiology)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 达匹韦林
• 英文名称: dapivirine
• 英文别名: 4-[[4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile；4-[[4-(2,4,6-trimethylphenyl)amino-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile；4-((4-(mesitylamino)pyrimidin-2-yl)amino)benzonitrile；4-{[4-(mesitylamino)-2-pyrimidinyl]amino}benzonitrile；dapivirin；4-[[4-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile
• CAS: 244767-67-7
• 化学式: C₂₀H₁₉N₅
• 分子量: 329.404
• InChiKey: ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  218-222°C
• 沸点：
  557.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  73.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：在美国，达匹马韦林仍在研究阶段，但在海外作为一种阴道环用于预防HIV感染（PrEP）的暴露前预防。在这种剂型下，似乎可以在哺乳期间使用。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一项研究比较了达匹马韦林阴道环与恩曲他滨加替诺福韦用于预防HIV感染的预防。在148对接受达匹马韦林阴道环的母婴对中，没有归因于达匹马韦林的婴儿不良反应。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Dapivirine is investigational in the United States, but available overseas as a vaginal ring for pre-exposure prophylaxis of HIV infections (PrEP). In this dosage form, it appears to be acceptable to use during breastfeeding. ◉ Effects in Breastfed Infants:A study compared the dapivirine vaginal ring to emtricitabine plus tenofovir for prophylaxis of HIV infections. Of 148 mother-infant pairs who received the dapivirine vaginal ring, no adverse effects in infants were attributed to dapivirine. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Dapivirine（TMC120）是一种非核苷类抑制剂，作用于HIV逆转录酶，IC50值为24 nM，能有效抑制多种不同类型的HIV-1分离株，包括对非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）具有耐药性的分离株。已进入第三期临床试验。

靶点

Target	Value
HIV reverse transcriptase ()	24 nM

体外研究

Dapivirine在纳摩尔范围内表现出抑制HIV诱导的合胞体形成的能力，并具有较低的细胞生长抑制活性。在原代培养中，浓度为10 nM时，可显著抑制HIV-1感染；但在传代培养中，完全抑制原病毒整合所需的浓度高达100 nM。Dapivirine作用于上皮细胞、T细胞、巨噬细胞和宫颈组织外植体，表现出良好的耐受性，其CC50（50%细胞毒性浓度）范围为10 μM至20 μM。此外，它能有效抑制利用X4和R5亚型的HIV-1毒株感染，IC50值为1.46 nM。Dapivirine作用于人类外宫颈组织外植体时，可以有效抑制HIV-1BaL感染，这种作用具有剂量依赖性，并通过p24蛋白释放减少和原病毒含量评估。此外，它还能以剂量依赖性方式有效抑制病毒传播至T细胞，IC50值为0.1 nM。当病毒感染外植体时，Dapivirine能够立即显著抑制HIV感染，IC90值为100 nM，并通过迁移细胞进一步抑制病毒传播。

体内研究

含Dapivirine的凝胶处理小鼠可以有效抑制细胞相关的HIV感染。在血浆中以0.05%浓度处理后，14天后的Cmax（最大血药浓度）为715 pg/mL，AUC（曲线下面积）为15 ng×h/mL，T1/2（半衰期）为89.87小时。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  达匹韦林 、 盐酸 、 异丙醇 在 异丙醇 、 4-[[4-[(2,4,6-trimethyl-phenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile hydrochloride 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以yielding 0.47 g (86%) of 4-[[4-[(2,4,6-trimethyl-phenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile hydrochloride (1:1) (compound 53)的产率得到4-[[4-[(2,4,6-trimethyl-phenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  HIV inhibiting pyrimidine derivatives

  摘要：

  本发明涉及使用式中化合物的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和其立体化学异构体，其中A为CH、CR4或N；n为0至4；Q为氢或—NR1R2；R1和R2选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧羰基、芳基、氨基、单或双(C1-12烷基)-氨基、单或双(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个C1-12烷基可选择性地被取代；或R1和R2结合形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、偶氮基或单或双(C1-12烷基)氨基C1-4烷基亚甲基；R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、可选择性取代的C1-6烷基、C16烷氧基羰基；R4为羟基、卤素、可选择性取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基；R5为氢或C1-4烷基；L为可选择性取代的C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基；或L为—X1—R6或—X2-Alk-R7，其中R6和R7为可选择性取代的苯基；X1和X2为—NR3—、—NH—NH—、—N═N—、—O—、—S—、—S(═O)—或—S(═O)2—；Alk为C1-4烷二基；芳基为可选择性取代的苯基；Het为可选择性取代的脂肪族或芳香族杂环基，用于制造治疗患有HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的受试者的药物。此外，本发明还涉及新化合物，它们是式（I）中化合物的一个亚组，其制备和包含它们的组合物。

  公开号：

  US06903213B2
• 作为产物：
  描述：

  4-N[2(4,6-二氯吡啶基)]-氨基苯腈 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 达匹韦林
  参考文献：
  名称：

  Optimization of diarylazines as anti-HIV agents with dramatically enhanced solubility

  摘要：

  Non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase are reported that have ca. 100-fold greater solubility than the structurally related drugs etravirine and rilpivirine, while retaining high anti-viral activity. The solubility enhancements come from strategic placement of a morpholinylalkoxy substituent in the entrance channel of the NNRTI binding site. Compound 4d shows low-nanomolar activity similar to etravirine towards wild-type HIV-1 and key viral variants. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.06.091

文献信息

• <i>Ex situ</i> generation of stoichiometric HCN and its application in the Pd-catalysed cyanation of aryl bromides: evidence for a transmetallation step between two oxidative addition Pd-complexes
  作者：Steffan K. Kristensen、Espen Z. Eikeland、Esben Taarning、Anders T. Lindhardt、Troels Skrydstrup

  DOI：10.1039/c7sc03912c

  日期：——

  methodology was also suitable for the synthesis of 13C-labelled benzonitriles with ex situ generated 13C-hydrogen cyanide. Stoichiometric studies with the metal complexes were undertaken to delineate the mechanism for this catalytic transformation. Treatment of Pd(P(tBu)3)2 with H13CN in THF provided two Pd-hydride complexes, (P(tBu)3)2Pd(H)(13CN), and [(P(tBu)3)Pd(H)]2Pd(13CN)4, both of which were isolated

  首次报道了使用接近化学计量和气态氰化氢的钯催化芳基溴化物氰化的方案。采用两室反应器在密闭环境中安全释放异位生成的HCN，事实证明该方法在Ni催化的氢氰化反应中非常有效。随后，利用该装置将一定范围的芳基和杂芳基溴化物（28个实例）直接高产率地转化为相应的苄腈，而无需使用氰化物盐。在二恶烷-水溶剂混合物中，使用Pd（0）预催化剂P（t Bu）3 -Pd-G3和弱碱乙酸钾实现氰化。该方法也适用于13的合成C-标记的苄腈与异位生成13 C-氰化氢。进行了金属配合物的化学计量研究，以描述这种催化转化的机理。在THF中用H 13 CN处理Pd（P（t Bu）3）2提供了两种Pd-氢化物配合物（P（t Bu）3）2 Pd（H）（13 CN）和[（P（t Bu） ）3）Pd（H）] 2 Pd（13 CN）4，两者均已分离，并通过NMR光谱和X射线晶体结构分析进行了表征。当在KOAc存在下在THF∶水混合物中进行相同的反应时，仅形成（P（t
• Evolution of anti-HIV drug candidates. Part 3: diarylpyrimidine (DAPY) analogues
  作者：Donald W. Ludovici、Bart L. De Corte、Michael J. Kukla、Hong Ye、Chih Y. Ho、Mark A. Lichtenstein、Robert W. Kavash、Koen Andries、Marie-Pierre de Béthune、Hilde Azijn、Rudi Pauwels、Paul J. Lewi、Jan Heeres、Lucien M.H. Koymans、Marc R. de Jonge、Koen J.A. Van Aken、Frederik F.D. Daeyaert、Kalyan Das、Edward Arnold、Paul A.J. Janssen

  DOI：10.1016/s0960-894x(01)00412-7

  日期：2001.9

  The synthesis and anti-HIV-1 activity of a series of diarylpyrimidines (DAPYs) are described. Several members of this novel class of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are extremely potent against both wild-type and a panel of clinically significant single- and double-mutant strains of HIV-1.

  描述了一系列二芳基嘧啶（DAPYs）的合成和抗HIV-1活性。这种新型的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的几个成员对野生型以及一组具有临床意义的HIV-1单突变和双突变菌株均具有极强的抵抗力。
• [EN] NOVEL ANTI-HIV COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTI-VIH
  申请人：UNIV ANTWERPEN

  公开号：WO2014072419A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The present invention relates to the field of HIV-1 infections, and in particular provides novel compounds containing fluorine on the Central ring. The compounds according to this invention are very suitable for the prevention and/or treatment of HIV-1 infection and in particular show higher activity against NNRTI-resistant strains of HIV-1.

  本发明涉及HIV-1感染领域，特别提供了在中心环上含氟的新化合物。根据本发明的化合物非常适用于预防和/或治疗HIV-1感染，特别对抗NNRTI耐药株的活性更高。
• Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
  申请人：——

  公开号：US20030186990A1

  公开（公告）日：2003-10-02

  The present invention concerns compounds of formula (A 1 )(A 2 )N—R 1 (I),the N-oxide forms, the pharmaceutically acceptable addition salts, the quaternary amines and stereochemically isomeric forms thereof, wherein R 1 is substituted C 1-6 alkyl; —S(═O)—R 8 ; —S(═O) 2 —R 8 ; C 7-12 alkylcarbonyl; optionally substituted C 1-6 alkyloxycarbonylC 1-6 alkylcarbonyl; with R 8 being C 1-6 alkyl, aryl 1 or Het 1 ; (A 1 )(A 2 )N— is the covalently bonded form of the corresponding intermediate of formula (A 1 )(A 2 )N—H, which is a HIV replication inhibiting pyrimidine of formula 1

  该发明涉及化合物的公式(A1)(A2)N—R1(I)，其N-氧化物形式、药用可接受的附加盐、季铵盐和立体化学异构体形式，其中R1为取代的C1-6烷基；—S(═O)—R8；—S(═O)2—R8；C7-12烷基羰基；可选择地取代的C1-6烷氧羰基C1-6烷基羰基；其中R8为C1-6烷基、芳基或Het1；(A1)(A2)N—为公式(A1)(A2)N—H对应中间体的共价结合形式，该中间体为公式1的HIV复制抑制嘧啶。
• Triazines With Suitable Spacers for Treatment And/Or Prevention of HIV Infections
  申请人：Heeres Jan

  公开号：US20150126510A1

  公开（公告）日：2015-05-07

  The present invention relates to the field of HIV-1 infections, and in particular provides novel compounds containing triazine rings and suitable spacers. The compounds according to this invention are very suitable for the prevention and/or treatment of HIV-1 infection and in particular show improved activity against NNRTI-resistant viruses of HIV-1.

  本发明涉及HIV-1感染领域，特别提供了含有三嗪环和适当间隔物的新型化合物。根据本发明的化合物非常适用于预防和/或治疗HIV-1感染，特别对抗HIV-1的NNRTI耐药病毒显示出改进的活性。