2,3-dimethoxy-13-(2-(diethylamino)ethoxy)-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-c]phenanthridine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 2,3-dimethoxy-13-(2-(diethylamino)ethoxy)-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-c]phenanthridine
• 英文别名: 2-[(2,3-dimethoxy-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-13-yl)oxy]-N,N-diethylethanamine
• 化学式: C₂₆H₂₈N₂O₅
• 分子量: 448.519
• InChiKey: NWGWLKZJSMGBJL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  62.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,3-methylenedioxy-8,9-dimethoxybenzophenanthridin-6(5H)-one 在 sodium hydride 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 2,3-dimethoxy-13-(2-(diethylamino)ethoxy)-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-c]phenanthridine
  参考文献：
  名称：

  发现，合成和评估作为金属拓扑异构酶IB（TOP1）和酪氨酰DNA磷酸二酯酶1（TDP1）和潜在的抗肿瘤药物双重抑制剂的氧代吡啶衍生物。

  摘要：

  酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（TDP1）是最近发现的一种酶修复DNA损伤的物质，它是由停滞的拓扑异构酶IB（TOP1）-DNA共价复合物引起的。与TOP1抑制剂一起抑制TDP1可以增强后者的作用。在这里，我们报告了天然产物氧亚硝胺支架的发现，作为开发TOP1和TDP1抑制剂的新型化学型。合成了三种类似物，苯并菲啶酮，二氢苯并菲啶和苯并菲啶衍生物，并评估了其对TOP1和TDP1的抑制作用和细胞毒性。类似物19a显示出高的TOP1抑制作用（+++），并诱导细胞TOP1cc的形成和DNA损伤，从而导致癌细胞在纳摩尔浓度范围内凋亡。体内研究表明19a在HCT116异种移植模型中显示出抗肿瘤效率。41a在MCF-7细胞中表现出额外的TDP1抑制作用，IC 50值为7μM，并且与喜树碱具有协同作用。这项工作将促进发现基于天然产物的TOP1和TDP1抑制剂的未来工作。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00639

文献信息

• OXYNITIDINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF TOPOISOMERASE IB (TOP1) AND/OR TYROSYL-DNA PHOSPHODIESTERASE 1 (TDP1)
  申请人：The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services

  公开号：EP3826717A2

  公开（公告）日：2021-06-02
• [EN] OXYNITIDINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF TOPOISOMERASE IB (Top1) AND TYROSYL-DNA PHOSPHODIESTERASE 1 (Tdp1)<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXYNITIDINE UTILES COMME INHIBITEURS DE LA TOPOISOMÉRASE IB (TOP1) ET DE LA TYROSYL-ADN PHOSPHODIESTÉRASE 1 (TDP1)
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2020023700A2

  公开（公告）日：2020-01-30

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof of Formula I are disclosed. Certain compounds and salts of Formula I are active as Topl and / or Tdpl inhibitors. The disclosure provides pharmaceutical compositions containing a compound of Formula I as the only active agent, or optionally containing one or more additional active agents. Methods of using compounds of Formula I to treat cancer are provided in this disclosure. The disclosed compounds of Formula I may be used alone to treat cancer, but may also be used in combination with another active agent, such as a Topl inhibitor, for example, camptothecin or a camptothecin analogue.
• Discovery, Synthesis, and Evaluation of Oxynitidine Derivatives as Dual Inhibitors of DNA Topoisomerase IB (TOP1) and Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 (TDP1), and Potential Antitumor Agents
  作者：Xiao-Ru Zhang、Hao-Wen Wang、Wen-Lin Tang、Yu Zhang、Hui Yang、De-Xuan Hu、Azhar Ravji、Christophe Marchand、Evgeny Kiselev、Kwabena Ofori-Atta、Keli Agama、Yves Pommier、Lin-Kun An

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00639

  日期：2018.11.21

  repairing DNA lesions resulting from stalled topoisomerase IB (TOP1)–DNA covalent complex. Inhibiting TDP1 in conjunction with TOP1 inhibitors can boost the action of the latter. Herein, we report the discovery of the natural product oxynitidine scaffold as a novel chemotype for the development of TOP1 and TDP1 inhibitors. Three kinds of analogues, benzophenanthridinone, dihydrobenzophenanthridine, and benzophenanthridine

  酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（TDP1）是最近发现的一种酶修复DNA损伤的物质，它是由停滞的拓扑异构酶IB（TOP1）-DNA共价复合物引起的。与TOP1抑制剂一起抑制TDP1可以增强后者的作用。在这里，我们报告了天然产物氧亚硝胺支架的发现，作为开发TOP1和TDP1抑制剂的新型化学型。合成了三种类似物，苯并菲啶酮，二氢苯并菲啶和苯并菲啶衍生物，并评估了其对TOP1和TDP1的抑制作用和细胞毒性。类似物19a显示出高的TOP1抑制作用（+++），并诱导细胞TOP1cc的形成和DNA损伤，从而导致癌细胞在纳摩尔浓度范围内凋亡。体内研究表明19a在HCT116异种移植模型中显示出抗肿瘤效率。41a在MCF-7细胞中表现出额外的TDP1抑制作用，IC 50值为7μM，并且与喜树碱具有协同作用。这项工作将促进发现基于天然产物的TOP1和TDP1抑制剂的未来工作。